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简述ras癌基因的突变性

2022.11.08
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coco5517

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  活化ras蛋白的生化性质ras基因的任何突变使正常的ras蛋白转变为能够使 NIH/3T3细胞转化的蛋白,从生化角度上讲,这种突变激活可分为二种:

  (1)突变失去内在的GTP酶活性;

  (2)突变改变了对GDP和GTP的亲和力.

  ras蛋白功能取决于编码蛋白 的基因序列和与之密切相关的结构域.突变激活的常见位点多集中在GTP、GDP结合的结构域附近。这种结构的改变导致了ras蛋白的功能异常,ras蛋白有活化和 非活化两种形式,通常情况下,细胞内的ras蛋白分子处于非活化状态.此状态下的 ras蛋白特征是具有能够与GDP相结合的构象.在它们受到信号传递通道上游某一外界 因子的刺激时,便使GDP变成GTP,随后ras蛋白发生构象改变,成为其活化状态。活化 的ras蛋白与效应分子相互作用,实现生长信号的传递。而且这种作用发生,活化的 ras蛋白会迅速失活,转变为与GDP结合的非活化形式.此过程主要是ras蛋白自身的 GTP酶作用,它能催化GTP水解,使活化ras蛋白能立即转变成为非活化状态的ras蛋白.P21 蛋白通过与GDP和GTP结合并水解GTP完成其对正常细胞生长信号的传递和调节功能, ras基因的突变可扰乱正常状态下活化与非活化ras蛋白的这种平衡机制,使正常非活 化的ras蛋白转变成活化形式,实际上,ras基因的12、13、61位密码子的活化突变常 不影响P21蛋白与GDP和GTP的结合,但却降低了P21蛋白自身GTP酶活性,使其水解GTP 的速效大为降低,不断激活靶分子,从而使ras蛋白维持于活化状态,引起信号传导 的持续效应,导致细胞大量增殖,而发生恶性转化。从理论上讲,使ras蛋白维持于活

  化状态有三种可能机制.

  (1)ras蛋白自身GTP酶活性降低,使GTP103水解减少;

  (2)GDP 与GTP间的交换增加;

  (3)某种机制诱导了不需与鸟嘌呤核苷酸结合的ras蛋白的活化构象.

  还有人推测,ras蛋白的调节机制可能与其本身所具有的一种“开放”.“关闭” 构型有关,构型处于“开放”时,能活跃地传导特定的生长信号而“关闭”时则不能 传导.如关键位点C12、13或61位密码子发生点突变,则使这种构型的开关不能再回转 到闭合状态,使活化的ras蛋白持续传导一种不适当的生长信号。

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