维生素B1由嘧啶环和噻唑环通过亚甲基结合而成，总结文献报道的合成路线，可以分为两大类：汇聚式和直线式。汇聚式路线通过独立构建嘧啶环和噻唑环，再将两者结合。直线式路线通过在已经构建好的嘧啶环上逐步构建噻唑环。 （以下介绍中对众多中间体进行编号以便说明，具体结构可见图册）
汇聚式路线
1937年，Joseph等第一次完成了VB1的全合成。该小组以3-乙氧基丙酸乙酯2为起始原料，其α位发生甲酰化、钠代反应形成烯醇钠盐3，再与盐酸乙脒4环合得到5，其羟基经卤代、氨化得到7，氢溴酸溴代后与4-甲基-5-噻唑乙醇发生季胺化反应形成9，最后与氯化银置换形成目标产物VB1。该路线采用汇聚式合成方法，步骤较短，原子经济性好，但缺点在于中间体2到5的甲酰化、钠代、环合步骤以及8到9的季胺化反应收率较低，因此该路线工业化生产受到限制。
直线式路线
直线式路线是工业上常用方法，即从一个已经构建好的嘧啶环2-甲基-4-氨基-5-（氨基甲基）嘧啶10出发，逐步构建噻唑环部分。
（1）直线式路线中间体嘧啶环的合成
10是VB1直线式路线生产中的一个重要中间体。该化合物合成方法较多，根据其起始原料的不同，可将路线概括为两大类：丙二腈路线和丙烯腈路线。
Hoffmann-La Roche公司开发的路线以丙二腈11为起始原料，经Knoevenagel缩合得到12，再经胺化、环合、还原得到10。该合成路线简洁，总收率79%，但因其起始原料丙二腈以及在环合步骤使用的乙基乙酰亚胺盐酸盐价格昂贵，致使生产成本较高，限制了其在工业上的应用。
有学者以氰乙酰胺16为起始原料，经过Vilsmeier-Haack反应形成中间体17，该步反应以三氯氧磷作为脱水剂可使底物脱水形成丙二腈中间体形式再参与反应。17经环合、还原得到10，三步反应总收率65.2%。环合步骤使用了价廉的4代替14，较好的提升了路线的经济性。
由UBE公司开发的路线以丙烯腈18为起始原料，甲氧基化后得到19，其α位在碱性条件下形成烯醇钠盐20，再经正丁基保护、环合、成肟以及还原反应后得到10。该法以廉价的丙烯腈为起始原料，成本低，但延长了反应步骤，总收率降至61.8%。
国内工业化路线是以丙烯腈为原料，其胺化产物形成烯醇钠盐25，再经邻氯苯胺保护、环合、碱性条件下水解后得到10。该路线工艺条件温和，总收率64.1%，但在环合步骤，盐酸乙脒需用碱中和进行预处理，得到了不稳定的乙脒和废盐，增加了额外的处理成本，且使用了具有致癌性的邻氯苯胺作为保护基团，毒性较大。
传统方法中，使用未经游离的4作为合成子直接用于环合形成嘧啶类化合物，一般在反应体系中需要添加有机碱（DIPEA）做缚酸剂。2013年，有学者在使用了有机碱作为缚酸剂效果不佳的情况下首次尝试性的筛选了路易斯酸催化剂用于催化环合反应，优选使用价廉易得的氯化锌做催化剂，反应产率高。后处理通过添加NaOH溶液调pH的方法，过滤Zn（OH）2沉淀，实现路易斯酸与产物的分离，同时对金属残留进行了详细的追踪，小于100ppm。该路线两步收率75%，革除了保护基团的使用，提高了反应的原子经济性，工业化前景好。
（2）直线式路线噻唑环的合成
在嘧啶环基础上逐步构建噻唑环，主要有以下方法。
有研究者以10为底物，与3-氯-5-乙酰氧基-2-戊酮以及二硫化碳环合得到前体化合物29，再经水解以及双氧水氧化得到1，三步反应收率49.3%。此后，该研究小组在此基础又做了改进，采用3-氯-5-羟基-2-戊酮直接与10反应， 简化了合成路线，将反应收率提高至60.6%。
由Roche公司开发的新路线使用催化量的对甲苯磺酸，通过形成中间体31后再与3-巯基-5-乙酰氧基-2-戊酮缩合形成1，三步反应总收率67.2%，该路线更为简洁，为目标分子的构建提供了新思路。
在VB1合成方法中，汇聚式路线因反应收率较低限制了其在工业化上的应用，直线式路线逐渐成为工业上常用方法。直线式路线按起始原料不同分为丙烯腈路线和丙二腈路线，丙二腈路线较为简洁，但成本较高；丙烯腈路线成本低，但路线相对较长。国内外学者对各路线的不足投入大量的研究，进行不断改进，取得了较好的成果，如在丙烯腈路线环合步骤革除了保护基团的使用，为工业化降低生产成本提供了较好的思路。今后，如能在汇聚式路线季胺化反应上取得突破，VB1生产成本还有较大的下降空间，因此，继续开发一种操作简单、低成本、绿色、高收率的合成方法意义重大。
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