以2-羟基丙二醛为中间体的叶酸合成方法介绍

以2-羟基丙二醛为中间体

图1.2

1994年，C·维尔利等人提出以2-羟基丙二醛为中间体，采用一锅法合成叶酸。2-取代丙二醛存在Ⅰa和Ⅰb两种互变异构形式如图1.2所示 

图1.3 以 2-羟基丙二醛为中间体合成叶酸

用2-羟基丙二醛与两分子的L-N-对氨基苯甲酰谷氨酸反应得到相应的二亚胺结构，然后在亚硫酸盐的存在下，于pH值为3～8，温度为0～100℃的条件下与6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶反应制得叶酸。该反应可在水溶液中进行，也可在与水混溶的惰性有机溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇溶剂中进行。优先选择以水为溶剂，当使用混合溶剂时，惰性溶剂应与水混溶，且水含量应该大于30%。反应式如图1.3所示

具体操作如下：氮气保护下，将5.32g对氨基苯甲酰谷氨酸、20mL 0.1 mol/L HCl加入100mL的五口瓶中，再加入0.88g 2-羟基丙二醛和3mL水，室温搅拌1h。然后加入2.52g Na2SO3搅拌升温至38℃，将2.39g三氨基嘧啶硫酸盐在1h内分批加入反应瓶，用2mol/L的Na2CO3溶液调pH值维持在6.0，反应4h结束。用醋酸调节反应液pH至3.0，析出叶酸沉淀，过滤，得到3.08g叶酸粗品，纯化后收率63.5%。 

该方法虽然收率有所提高，但其生产成本很高，需氮气保护，且2-羟基丙二醛难于制备。

图1.4 2-羟基丙二醛的水解

C·维尔利等人再次尝试，用1，1，3，3-四甲氧基丙醇在酸性条件下水解得到2-羟基丙二醛，如图1.4所示。2-羟基丙二醛与对-氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反应得到了相应的二亚胺固体，然后将制得的二亚胺固体与三氨基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸。此工艺虽然和硝基苯甲酸生成叶酸的方法比较，合成步骤简单易行，且收率较高，但制得的叶酸粗品提纯操作较为复杂，需要利用硅胶柱进行分离操作，无法应用于大规模生产。