电压门控钠通道 Nav1.6 在中枢神经系统(CNS)神经元放电中起着至关重要的作用。Nav1.6 的功能异常可能导致癫痫等神经系统疾病。因此，Nav1.6 的特异性抑制剂具有治疗潜力。
2023 年 1 月 25 日，普林斯顿大学/清华大学颜宁团队在 PNAS 在线发表题为“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究论文，该研究揭示了人电压门控钠通道 Nav1.6 的冷冻电镜结构。该研究展示了人类 Nav1.6 在辅助亚基 β1 和成纤维细胞生长因子同源因子 2B (FHF2B)存在下的冷冻电镜结构，总体分辨率为 3.1 Å。
整体结构表现为封闭孔隙域(PD)和所有“向上”电压传感域的失活状态。一种涉及 Trp302 和 Asn326 的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及 β1 亚基，稳定了重复 I 中的细胞外环。除了在 EM 图中被分解的常规脂质外，一种前所未有的 Y 型密度属于一种未知分子，与 PD 结合，揭示了开发 Nav1.6 特异性阻滞剂的潜在位点。对疾病相关的 Nav1.6 突变进行结构定位，可以深入了解其致病机制。
电压门控钠通道(Nav)控制着动作电位的起始和传播。人类 Nav 通道的 9 个亚型，Nav1.1-Nav1.9，共享高度保守的序列，并在不同的组织中执行这一关键的生理功能。其中，由 SCN8A 编码的 Nav1.6 主要在中枢神经系统(CNS)中表达，用于神经元放电。Nav1.6 的异常活动与神经系统疾病有关，以癫痫为例。
Nav1.6 通道聚集在轴突起始段(AIS)，即动作电位起始位点。Nav1.6 具有较高的持续电流和复苏电流，是神经元重复放电的独特电生理特性。在来自 Scn8a 敲除小鼠的 Purkinje 细胞中，持续电流和复苏电流分别减少了 70%和 90%，同时减少了重复放电。另一方面，突变导致的电流增加可能导致癫痫发生。Nav1.6 的特异性抑制可能是开发抗癫痫发作药物(ASMs)/抗癫痫药物(AEDs)的潜在策略。
人 Nav1.6-β1 的冷冻电镜结构（图源自 PNAS ）
Nav 通道受辅助子单元的调节。四种不同的 β 亚基，β1 到 β4，调节 Nav 通道的细胞运输和生物物理特性。β1 对于 Nav1.6 介导的远端 AIS 重复放电是必需的。成纤维细胞生长因子同源因子 2 (FHF2)是另一个调节亚基家族，它通过与 Nav1.6 的羧基末端结构域(CTD)相互作用来改变复苏电流。两种辅助亚基的共表达增加了全细胞记录的峰值电流。
自冷冻电镜(Cryo-EM)的分辨率革命以来，人类 Nav 通道的 7 个亚型的高分辨率结构已经被解析，只有 Nav1.6 和 Nav1.9 是异常值。在这里，该研究展示了与 β1 和 FHF2B 共表达的人全长 Nav1.6 的冷冻电镜结构。比较结构分析揭示了第四个电压传感结构域(VSDIV)的构象移位和一个更好的糖基化位点，稳定了第一次重复(ECLI)中的细胞外环。疾病相关突变已映射到结构进行全面分析，这为潜在的抗癫痫治疗提供了见解。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220578120
颜宁介绍
颜宁，女，1977 年 11 月出生于山东省济南市章丘区，结构生物学家，深圳医学科学院院长，美国国家科学院外籍院士，美国艺术与科学院外籍院士 ，美国霍华德休斯医学研究所首届“国际青年科学家” 。
颜宁于 1996 年—2000 年就读于清华大学生物科学与技术系学习，毕业后获得学士学位；2000 年—2004 年就读于美国普林斯顿大学分子生物学系，毕业后获得博士学位；2005 年—2007 年在美国普林斯顿大学分子生物学系从事博士后研究工作；2007 年—2017 年任清华大学教授、博士生导师；2017 年 5 月 7 日受聘为普林斯顿大学分子生物学系雪莉·蒂尔曼终身讲席教授职位；2019 年 4 月当选为美国国家科学院外籍院士；2021 年 4 月当选为美国艺术与科学院外籍院士。
颜宁主要从事与疾病相关的重要膜转运蛋白、电压门控离子通道的结构与工作机理及膜蛋白调控胆固醇代谢通路的分子机制方面的研究。
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