慢性反流性肾病的确切发病机制目前仍未完全阐明。尿液反流引起的肾损害可能与下面几个因素有关：
1、尿路感染尿路感染(UTI)在反流性肾病(RN)发病机制中起重要作用。尿路感染是瘢痕形成重要的危险因素之一；VUR是允许细菌从感染的膀胱进入肾脏的重要机制UTI与RN常密切相关15%～60%的UTI婴儿和儿童有一定程度的反流被发现有潜在菌尿的妊娠女性中，5%～33%有尿路异常其中最常见的是VUR4%～5%反复发作的症状性UTI患者有反流性肾病。
反流导致UTI时肾盂肾炎发病率增加文献报道在有反流的患者，肾盂肾炎见于82%的UTI有VUR伴的儿童肾移植患者肾盂肾炎也显著增加。实验研究表明，严重反流时肾皮质可见无菌性间质肾炎类似慢性肾盂肾炎感染加重间质无菌性炎症，能在轻度反流情况下引起严重病变。临床上本病患者发生感染时肾功能急剧减退抗生素治疗后肾功能改善。
2、VUR及肾瘢痕的关系VUR引起肾内反流(IRR)，IRR的部位即为后来瘢痕形成的部位。在VUR病人中发现肾瘢痕者15%～73%VUR引起IRR及肾瘢痕可受一些因素影响如：
(1)年龄：以往认为肾瘢痕多数形成于5岁以前现在发现不少病人大于5岁，甚至10岁以上仍可形成瘢痕。
(2)尿路感染：肾瘢痕形成常是VUR合并感染及肾内反流的结果。
(3)VUR的严重程度：反流越严重，持续时间越长则肾瘢痕发生率越高，一般1、2、3级的VUR较少引起RN，4、5级的VUR几乎都有RN。
(4)肾乳头类型：肾瘢痕主要分布在肾极区最常见于肾上极，这主要因为肾极区多为复合乳头，呈扁平型开口大而直这种乳头很易产生IRR。
(5)有旧瘢痕者易形成新瘢痕。
3、VUR时非感染性肾损害有报道显示部分反流性肾病在无UTI病史的情况下出现VUR时称为非感染性肾损害。部分文献报道的半数左右反流性肾病既往无UTI病史VUR时非感染性肾损害的发病机制与许多因素参与有关。
(1)肾内反流：近年认识到肾盂小管反流肾乳头结构特点、以及有效抗反流机制的缺乏在RN发病机制中的重要性。Ransley和Risdon报道了两种肾乳头：复合肾乳头和单一肾乳头。前者引流多个小叶，其凹面管口呈圆形并在高压时处于开放状态。单一肾乳头管口向凸面开放压力增高时管口关闭，防止向肾内反流复合肾乳头和单一肾乳头的比例为1∶4，多数复合肾乳头在肾上极Ⅲ。Tamminen和Kaprio发现婴儿和儿童有2/3肾乳头无凸面且开口处有扩大的前庭是允许肾内反流的乳头类型正常肾脏发生肾盂-肾反流的压力是80～100mmHg而肾内反流肾脏在较低压力时即可发生肾盂-肾反流应用排尿膀胱尿路造影显示，20例肾内反流肾脏中13例有反流性肾病。另外尿流动力学改变也可有IRR产生肾损害。
(2)继发于高血压的血管损害导致缺血。
(3)静水压力的直接作用。
(4)乳头瘢痕阻碍邻近正常乳头的抗反流机制，导致进一步损害。
(5)Tamm-Horsfall蛋白和尿中其他成分进入间质引起纤维化和血管周围空间的改变，继发缺血病变。
(6)免疫损伤：抗原可能为反流尿液中细菌或Tamm-Horsfall蛋白曾有报告认为后者所致的免疫反应，在RN的发病机制中有重要作用。
(7)残余肾继发于高滤过的局灶性节段性肾小球硬化这种病变常见于双肾受累功能损害和蛋白尿超过1g/d的患者。
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