抗原性转变（antigenic shift）变异幅度大，属于质变，即病毒株表面抗原结构一种或两种发生变异，与前次流行株抗原相异，形成新亚型（如H1N1→H2N2、H2N2→H3N2），由于人群缺少对变异病毒株的免疫力，从而引起流感大流行。如果两种不同病 毒同时感染同一细胞，则可发生基因重组形成新亚型。1978年前苏联流行的甲型流感病毒H1N1与香港甲型流感病毒H3N2同时感染人则分离出H3N1亚型，这说明自然流行情况下可发生这样的变异。过去一直认为新旧亚型病毒株间的交替是迅速的，一旦新亚型出现，旧亚型就很快消失。但1997年夏甲1型（H1N1）虽再度出现，却至今尚未能替代甲3型（H3N2），而是两者共同流行。直到1998年甲3型（H3N2）代表株的抗原发生了变异，武汉株被悉尼株所取代，人们对新株没有免疫力，造成了新的流行。
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