这类药物的特点是抑制胃酸分泌作用较抗胆碱药强且持久，治疗溃疡疗程短，愈合率较高，不良反应较相对少。但是如果使用不当，还是会造成严重后果的，需要用药者给予关注。H2受体阻断药的不良反应主要有以下几方面。
中枢神经系统方面
有些用药者反映，服用了西咪替丁后，感觉有头痛、眩晕、狂躁、语言不清和幻觉等，这是这类药物固有及共有的不良反应。尤其是肾功能不良的老年患者应用较大剂量时，易出现精神紊乱或谵妄，甚至昏迷；严重肝肝功不全的患者按常规剂量服用西咪替丁后，其脑脊液的药物浓度为常人的2倍，更容易致神经系统的不良反应。有些患者使用雷尼替丁后，因该药可透过血脑屏障，造成可逆性的精神异常、行为异常、健忘、神志不清，个别患者出现定向力障碍、嗜睡、焦虑等精神症状。出现神经系统症状与用药的疗程和剂量相关，与肾功能不全、精神病史、脑部疾病等有关。如果适当减量或停药，这些症状就可减轻或消失。
消化系统方面
有口干、口苦、恶心、呕吐、腹痛、腹泻和便秘、血清氨基转移酶轻度升高等反应。西咪替丁口服后，偶可见到严重性肝炎、肝坏死、脂肪变性等。应用西咪替丁导致的肝损害发生率约为4.2%。对于肝硬化患者而言，可能出现肝昏迷，肝病患者应用该药要高度注意。长期服用这类药可持续降低胃内酸度，有利于细菌在胃内繁殖，从而使食道内硝酸盐还原成亚硝酸盐，形成N-亚硝基化合物，并在有胃反流的情况下可能发生感染。
血液系统方面
少数患者服药后有中性粒细胞缺乏和全血细胞减少现象。而且西咪替丁、雷尼替丁都可影响骨髓的生理功能，甚至造成再生障碍性贫血。服药期间，要检查血象。罗沙替丁乙酸酯的不良反应中有嗜酸粒细胞增多、白细胞减少的现象。内分泌与代谢系统方面西咪替丁、雷尼替丁如果长期服用，因它们有明显的抗雄性激素作用，可导致男性患者乳腺增生、性欲减退、乳房女性化等，女性患者可发生非哺乳期溢乳症。法莫替丁也可致女性月经不调、溢乳症及出现脂质代谢异常、高催乳素血症、血浆睾酮水平下降和促性腺激素水平增加。尼扎替丁使用后约有0.38%的患者也出现性欲异常。长期使用西咪替丁和雷尼替丁可致维生素B12缺乏。雷尼替丁能导致急性血卟啉病发作，有急性血卟啉病史的患者不宜使用雷尼替丁。
心血管系统方面
如法莫替丁使用后，极少数患者可出现心率增加及诱发急性心肌梗死致死、血压上升；罗沙替丁也可致血压上升；雷尼替丁静脉注射可致心律失常，表现为心动过缓，严重的是心源性休克及轻度的房室传导阻滞、频发室性早搏。另有静脉注射该药发生心搏骤停的个案报道，病情严重的患者使用雷尼替丁应进行心功能监护；西咪替丁口服可出现心动过缓，静脉给药偶见血压骤降、房性早搏、或心电图出现T波倒置。西咪替丁导致的心律失常的发生率可达6.3%，多发生于老年人。尼扎替丁能致心率及心排血量降低，和哌仑西平同用可抵消这一不良反应。
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