有时多发性骨髓瘤可以在病人有症状之前被诊断，例如，由于其他原因进行X线摄片时发现本病典型的骨骼虫蚀样改变而诊断。

　　多发性骨髓瘤常常引起骨痛，尤其是脊柱和肋骨，以及引起骨质脆弱，容易发生病理性骨折。尽管骨痛常是初始症状，本病偶尔也可以由于贫血(即红细胞过少)、反复细菌感染或肾功能衰竭而被诊断。贫血是由于异常浆细胞占据了骨髓中生成红细胞的正常细胞的位置。细菌感染是因为异常抗体不能有效地防御感染。肾功能衰竭则是由于异常抗体的片段(即本-周氏蛋白)损害了肾脏。

　　少数病例由于血液粘稠(高粘综合征)，病人的皮肤、手指、脚趾和鼻部的血供受到影响。大脑供血不足可引发神经症状，比如意识模糊、视觉异常和头痛。

　　一些血液学实验有助于诊断本病。全面的血细胞计数能发现贫血和红细胞形态异常。反映红细胞沉降于试管底部快慢程度的红细胞沉降率(血沉)，通常异常升高。本病1/3的患者由于骨骼病变导致钙释入血液而出现血钙升高(见第137节)。然而，最关键的诊断性实验是血清蛋白电泳和免疫电泳，可用于发现和鉴定最能说明问题的异常抗体。85%的本病患者能发现这种异常抗体。另外，尿液的电泳和免疫电泳检查能发现30%～40%的多发性骨髓瘤病人的本-周氏蛋白。

　　X线检查常常显示骨密度降低(骨质疏松)和骨骼虫蚀样破坏。用细针和注射器采取骨髓标本在显微镜下进行检查，即骨髓活检(见第152节)，可以显示大量浆细胞呈片状和簇状异常排列，浆细胞形态异常。