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作为肿瘤治疗药剂的单克隆抗体药物介绍

2023.3.17
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coco5517

认真做好每一件喜欢的事,把每一件要做的事都变成喜欢并认真去做的事

  (1)利妥昔单抗

  在自身免疫性疾病形成过程中,B细胞起重要作用。CD20是前B细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的表面抗原,参与调节B细胞的生长和分化。利妥昔单抗(美罗华)是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体,是第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。进入人体后可与CD20特异性结合导致B细胞溶解,从而抑制B细胞增殖,诱导成熟B细胞凋亡,但不影响原始B细胞。它能通过介导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)作用和抗体与CD20分子结合引起的直接效应,包括抑制细胞生长,改变细胞周期以及凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞。

  由于利妥昔单抗药物可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性,所以利妥昔单抗药物的优势就在于与其他治疗药物及治疗方式配合使用。临床研究表明美罗华单药或联合化疗治疗肿瘤具有良好的疗效和安全性,但还是存在一定的毒副作用。夏忠军等进行的临床研究:34例确诊惰性淋巴瘤的患者接受含利妥昔的方案化疗,结果总有效率为92.3%,完全缓解率为60.0%。主要不良反应为骨髓抑制,其他不良反应包括恶心呕吐,轻度脱发和肝功能受损等。张晓艳等对4例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤(NHL)病人进行5次利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植(APBSCT)的治疗研究,结果显示所有病人均对利妥昔单抗耐受良好,植入后在8-11d内达造血重建,表明利妥昔单抗联合APBSCT治疗CD20阳性NHL是一种耐受及效果良好的方法。

  (2)曲妥珠单抗

  曲妥珠单抗为一种针对HER-2/neu的重组人源化IgG单克隆抗体,能特异性识别Her-2调控的细胞表面蛋白HER-2,使其通过内吞噬作用离开胞膜进入核体内,抑制其介导的信号转导,从而起到治疗肿瘤的作用。美国FDA于1999年批准其上市,2002年在我国上市。大量临床资料证实曲妥珠单用于乳腺癌的有效率为21%,而且它与化疗联合应用明显提高了生存时间。据报道,欧洲曲妥珠单抗辅助治疗试验研究了曲妥珠单抗对HER-2阳性伴有或不伴有淋巴结阳性的乳腺癌患者的疗效,其中1组给予1年的曲妥珠单抗治疗,另1组作为对照。曲妥珠单抗治疗1年组与对照组相比,复发风险减少了46%,两组的整体生存率无明显区别,说明曲妥珠单抗用于治疗辅助化疗后的HER-2阳性乳腺癌患者,明显延长了患者的无病生存期。我国也对曲妥珠进行了临床研究,沈坤炜等对42例Ⅱ-ⅢA期浸润性乳腺癌患者紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗24周,结果单用新辅助化疗组完全缓解率为26.3%,在新辅助化疗联用曲妥珠单抗组为65.2%,可见,对于HER-2过表达的乳腺癌化疗联用曲妥珠单抗能显著提高完全缓解率。

  (3)阿伦珠单抗

  阿伦珠单抗是人源化、非结合型单抗,作用靶点为正常与异常B淋巴细胞的CD52抗原,CD52广泛分布于正常的B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞及T淋巴细胞瘤细胞表面,在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤为丰富。它与带CD52的靶细胞结合后,通过宿主效应子的补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和细胞凋亡等机制导致细胞死亡。阿伦珠单抗作为一种作用机制独特的单克隆抗体,对源于B和T细胞的各种恶性肿瘤具有很好的治疗作用。

  英国科学家应用阿伦珠单抗和利妥昔单抗治疗复发性淋巴瘤患者,结果总反应率为52%,其中完全缓解8%,表明联合使用阿伦珠单抗和利妥昔单抗是安全可行的。在其它T细胞恶性肿瘤的治疗中:对22例Ⅲ-Ⅳ期皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病和Sezary综合征)患者静脉输注阿伦珠12周,结果显示阿伦珠具有非常好的疗效,总有效率达55%。其中,红皮病患者总有效率达69%,片状斑或皮肤肿瘤患者达40%.阿伦珠单抗联合其他药物、化疗等治疗肿瘤具有显著的效果。但临床研究表明,其还存在一些常见并发症,如低血压、寒颤、发热,恶心、呕吐、气短、支气管痉挛、皮疹、疲乏、呼吸困难、头痛、腹泻、感染等。

  (4)西妥昔单抗

  西妥昔单抗为IgG1单克隆抗体,是表皮生长因子受体拮抗剂,可与表达于正常细胞和多种肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合,并竞争性阻断EGF和其他配体,如a-转化生长因子(TGF-a)的结合。它通过增加细胞周期抑制因子p27kip使得细胞周期停留在G1期;增加Bax表达和减少bcl-2表达,诱导癌细胞的凋亡;它还可减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(VEGF)的产生。相关实验表明,西妥昔单抗可抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞的增殖,但是对缺乏EGFR表达的肿瘤细胞则没有抗肿瘤效果,还发现西妥昔与化疗联用要优于单独化疗。

  在对西妥昔单抗联合化疗的研究中,BOAD试验最为著名。576例晚期结直肠癌(ACRC)患者中82%的EGFR过表达。治疗采取两个方案,第1组用西妥昔单抗联合伊立替康治疗;第2组单独用西妥昔单抗单药治疗。西妥昔单抗联合伊立替康与单用西妥昔单抗相比,联用疗效优于单一使用,有效率分别为23%和11%,疾病控制率为56%和32%,疾病进展中位时间为4.1和1.5个月,中位生存时间为8.6和6.9个月,而且西妥昔单抗并没有增加化疗的副作用。以上临床实验显示:西妥昔单抗能够克服ACRC患者对伊立替康的耐药性,生存质量明显提高。西妥昔单抗的毒副作用包括;痤疮样皮疹、虚弱、腹痛、恶心、呕吐、白细胞减少和过敏反应等。其中痤疮样皮疹是最常见的不良反应,皮疹主要分布在脸部和躯干上部,这可能是由于西妥昔单抗干扰了EGF的表皮生理作用所致。

  (5)贝伐单抗

  贝伐单抗是抗VEGF的人源化单抗,主要通过中和VEGF来阻断其与内皮细胞上的受体结合,使得肿瘤细胞不能得到养分和氧,起到治疗肿瘤的作用。Presta等将鼠抗人VEGF克隆抗体(muMABVEGF)A.4.6.1的互补决定区与人IgG1的恒定区框架嵌合,并对相应氨基酸残基加以修饰,最终形成了人鼠嵌合型VEGF单抗,仍然有7%的氨基酸来源于鼠抗体。实验表明,贝伐单抗用于治疗肿瘤安全有效。

  郑航等探究贝伐单抗联合伊立替康治疗转移性结肠癌的疗效,90例患者中给予贝伐单抗联合伊立替康治疗的一组有效率为43.3%,血清肿瘤标志物的浓度治疗前后有显著变化。这说明贝伐联合伊立替康治疗转移性结肠癌具有更高的疾病控制率。2005年美国临床肿瘤学会年会上报道了贝伐单抗的最新研究结果,采用贝伐单抗联合伊立替康和顺铂一线治疗转移性胃癌或者胃食管连接部腺癌的患者,治疗的不良反应除了原有伊立替康和顺铂引起的肾髓抑制、胃肠道反应等,还有贝伐单抗造成的不良反应包括栓塞性疾病、胃穿孔等。

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