非病毒微生物感染时，非病毒微生物蛋白都由微生物本身表达，而不是被宿主细胞表达，因此核酸疫苗免疫后，在真核细胞内表达的非病毒微生物蛋白有可能产生不同类型的非自然感染状态下的蛋白。但是迄今为止，许多实验表明，向动物体内注射编码非病毒微生物蛋白的核酸疫苗后，非病毒微生物蛋白可在注射部位原位表达，引发保护动物免受非病毒微生物攻击的免疫反应。目前，用于防治非病毒微生物引起的疾病主要有结核病、肺炎支原体感染、肺炎球菌感染、幽门螺旋杆菌感染、破伤风杆菌感染、布鲁杆菌感染、沙眼衣原体感染、考德里立克次体感染、莱姆病等。但是从目前的试验结果来看，核酸疫苗的预防疗效还存在着种种不足，尚进一步研究阐明。
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