静脉注射磷酸依托泊苷后药物在血液中迅速地完全转化为依托泊苷。临床研究表明，磷酸依托泊苷和依托泊苷具有生物等效性，静脉注射等摩尔的磷酸依托泊苷和依托泊苷，二者的生物利用度之间无显著性差异。
静脉注射依托泊苷的分布半衰期约为1.5小时，稳态平均分布容积为8～29L/㎡或7～17L/㎡，终末消除半衰期为4～11小时，依托泊苷有两条消除途径，一条是肾脏途径，另一条是代谢和胆汁排泄，尿中依托泊苷的主要代谢产物是其内酯环打开所形成的羟酸(4’-去甲基差向鬼臼毒素-9-(4，60-(R)乙叉双香豆素-β-D-吡喃葡萄糖苷))，此外还有CYP4503A4同功酶催化依托泊苷的二甲氧酚环发生氧位去甲基化形成的儿茶酚产物以及依托泊苷的葡萄糖酸及硫酸结合物，机体的总清除率为33～48ml/min/㎡或16～36ml/min/㎡之间，且总清除率与剂量无相关性。依托泊苷主要经肾脏排泄，成人静脉注射72～290mg/㎡依托泊苷，有42～67%的药物经肾脏排入尿液中，16%的药物随胆汁排入粪便中，尿液中原形药物低于给药量的50%，儿童静脉注射依托泊苷后24小时肾脏的排泄率约为55%。连续使用100mg/㎡依托泊苷4～5天，药物在血浆中无蓄积性。在体外试验中依托泊苷与人血浆蛋白具有高度的结合力(97%)，主要与白蛋白结合，血白蛋白水平和游离型依托泊苷呈显著负相关，在小儿中，依托泊苷的肾脏清除率和血浆白蛋白水平呈负相关，体外试验中保泰松可影响依托泊苷和血浆蛋白的结合，体内试验中水杨酸钠和阿司匹林等在有效血药浓度范围内均可影响依托泊苷与蛋白的结合。
依托泊苷较难透过血脑屏障，脑脊液和脑肿瘤中的药物浓度低于脑外肿瘤和血浆中的药物浓度，给药2～20小时后约为血药浓度的1～10%。正常肺组织中的浓度高于转移性肺部肿瘤的浓度，子宫正常组织和原发肿瘤中的药物浓度相似。
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