由于骨化三醇能产生维生素D的作用，所以可能发生的不良反应与维生素D过量相似，如高血钙综合症或钙中毒(取决于高血钙的严重程度及持续时间)。偶见的急性症状包括食欲减退，头痛，呕吐和便秘。慢性症状包括营养不良，感觉障碍，伴有口渴的发热，尿多，脱水，情感淡漠，发育停止以及泌尿道感染。 长达15年临床使用本品治疗所有适应症，结果显示不良反应的发生率很低，包括高钙血症在内的发生率也为0.001%或更低。 并发高钙和高磷血症的病人(浓度大于6mg/100ml或1.9mmol/l)可能发生软组织钙化，这些表现可通过放射学检查而观察到。肾功能正常的病人，慢性高钙血症也许与血肌酐增高有关。由于骨化三醇的生物半衰期较短，其药代物动力学研究表明，停药或减量数天后升高的血钙即回复正常范围，这一过程要比维生素D3快许多。 对敏感体质的病人可能会发生过敏反应。
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