传统化学合成法是将天冬氨酸转变为酸酐，然后与苯丙氨酸甲酯缩合成阿斯巴甜。化学法的区域选择性较差，产生两种异构体：α-阿斯巴甜和β-阿斯巴甜，α-阿斯巴甜为主产物，β-阿斯巴甜有苦味，必须分离除去，工艺比较复杂。 [5]
嗜热菌蛋白酶（thermolysin）已成功用于有机相中阿斯巴甜前体的合成，它使苯丙氨酸甲酯与氨基保护的天冬氨酸缩合形成阿斯巴甜前体，再经还原、脱保护基，即可得到阿斯巴甜。酶法催化的反应具有对映体选择性，只合成α-阿斯巴甜，反应中可以采用外消旋体苯丙氨酸甲酯作为底物，酶催化反应时只利用L-苯丙氨酸甲酯，未反应的D-苯丙氨酸甲酯可形成盐，酸化后可使之外消旋化而循环利用。 [5]
该催化反应具有以下特色：①利用了耐有机溶剂的嗜热菌蛋白酶；②利用非水相体系，显著提高了底物浓度；③嗜热菌蛋白酶对DL-苯丙氨酸甲酯中L-苯丙氨酸甲酯具有严格的选择性，可以利用廉价的外消旋体作为原料；④将嗜热菌蛋白酶与合成原料置于水相中进行酶促反应，生成的中间体则随时被萃取到有机相中。因此，酶促反应不受抑制，可连续进行，产率超过95%。 [5]
合成影响因素（乙醇），有研究表明，阿斯巴甜在水中溶解度一般较小，约为1%（25℃），但随着溶剂中乙醇含量的不断增加，阿斯巴甜的溶解度也逐渐上升，当阿斯巴甜在乙醇水溶液中溶解度到达峰值时，随着乙醇继续加入，阿斯巴甜溶解度会逐渐降低。 [1]
合成影响因素（温度），常温下配置相同甜度的阿斯巴甜溶液和白砂糖溶液，密封并分别用不同的温度加热30min，进行感官评价，判断加热是否对阿斯巴甜溶液甜度产生影响。在100℃到120℃之间平均取5组温度作为阿斯巴甜测量温度，发现随着温度的升高，阿斯巴甜的甜度逐渐下降，高至120℃时，阿斯巴甜的甜度趋近于零，此结果也从一定程度上证明了阿斯巴甜在高温条件下不稳定，应避免高温条件下存放。
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