复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师团队与上海交通大学张川教授团队合作，在 Advanced Science 期刊发表了题为：A Nucleic Acid-Based LYTAC Plus Platform to Simultaneously Mediate Disease-Driven Protein Downregulation 的研究论文。
该研究开发了一种LYTAC Plus水凝胶，将siRNA整合到LYTAC中，可同时靶向降解致病蛋白质并沉默相关基因，并在新生血管性老年性黄斑变性（n-AMD）小鼠模型中进行了验证，通过玻璃体注射到眼睛后，同时降低VEGFR-2和ANG-2水平，实现了更好的n-AMD治疗效果。
更重要的是，作为通用材料平台，LYTAC Plus水凝胶还具有治疗多种疾病的巨大潜力，值得进一步研究。
许多疾病与多种因素有关，这意味着单一的蛋白质降解策略可能不足以满足临床需求。
为了应对多因素驱动的疾病，最常用的策略是联合治疗，例如，在癌症治疗中，经常将化疗与免疫检查点抑制剂疗法联合使用。
为了创建一种更强大的LYTAC，研究团队设想将其他蛋白质沉默策略纳入LYTAC结构，从而增强其治疗效果，在疾病治疗中实现协同效应。
迄今为止，各种靶向基因沉默方法，例如反义技术、RNA干扰、基因编辑等，已经被广泛用于医学研究，其中一些已经在临床上成功应用。例如，自组装核酸水凝胶由于其易于合成、优异的生物相容性和可编程的自组装，已被开发为功能性RNA治疗递送的新载体。随着DNA/RNA修饰技术的成熟，溶酶体靶向和POI结合基序现在可以轻松与核酸水凝胶结合，从而实现下一代LYTAC材料的工程化，研究团队将其称为——LYTAC Plus。
新生血管性老年性黄斑变性（n-AMD），这是全球范围内不可逆性视力丧失最常见的原因之一。虽然抗VEGF药物已被广泛用于n-AMD的一线治疗，并显示出显著的临床效果，但仍有部分患者对这些抗VEGF治疗反应不佳，超过50%的n-AMD患者在持续抗VEGF治疗1年后对药物产生耐药性。
n-AMD是一种多因素驱动的疾病，除了VEGF外，血管生成素-2（ANG-2）通过破坏血管稳定性驱动n-AMD进展。因此，同时抑制VEGF/VEGFR和ANG-2，可能显著提高n-AMD的治疗效果。
该研究提出了一种通过核酸自组装设计的LYTAC Plus水凝胶，将基因沉默基序整合到LYTAC结构中，以增强其治疗潜力。作为概念验证研究，将血管内皮生长因子受体（VEGFR）结合肽和甘露糖-6磷酸（M6P）片段引入自组装核酸水凝胶中，使其具有LYTAC功能。然后使用靶向血管生成素-2（ANG-2）的mRNA的siRNA作为交联剂形成水凝胶，使最终的LYTAC Plus水凝胶还具有基因沉默能力。
将LYTAC Plus水凝胶通过玻璃体注射到眼睛中后，LYTAC Plus水凝胶被DNase I逐渐降解成较小的颗粒，使其被周围细胞有效摄取。LYTAC Plus水凝胶同时具有基于LYTAC的蛋白降解功能和基于siRNA的基因沉默功能，可以快速将细胞表面的VEGFR转运到溶酶体内降解。从LYTAC Plus水凝胶中释放出来的siRNA通过RNAi机制进一步下调ANG-2表达。
在n-AMD小鼠模型中，研究团队证明了LYTAC Plus水凝胶可同时降低VEGFR-2和ANG-2的水平，与LYTAC水凝胶相比，LYTAC Plus水凝胶表现出更好的抗血管生成能力和更好的治疗效果。
围绕难治性角膜病生物治疗的关键临床问题，洪佳旭主任医师团队围绕原创性基因治疗技术开发与优化不断深入，在基础研究、临床试验等方面不断前行，继感染性角膜病基因治疗之后又开辟了新的研究领域。作为一个通用平台，LYTAC Plus结构可以同时靶向降解异常蛋白质并沉默相关基因，此外，LYTAC Plus平台还具有灵活性，可以根据需要设计针对不同蛋白质和基因，使其成为疾病治疗的灵活而强大的工具，为精准医疗和个体化治疗提供了新的思路和方法。
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