肿瘤是体细胞异常增殖的结果。肿瘤在不同病人之间以及同一病人肿瘤内部都存在高度的异质性。肿瘤异质性是肿瘤研究和治疗的最大障碍之一，阐明肿瘤异质性在瘤内的起源进化机制及空间分布具有重要的科学意义和临床意义。中国科学院动物研究所与首都医科大学附属地坛医院合作，选择肝癌为对象，基于“细胞生物地理”的空间多位点取样法，从13例患者中获取了235块肿瘤及癌旁组织，通过高通量测序获取了样本的基因组和转录组信息。通过分析同一病人中肿瘤块的遗传及转录特征与物理距离的关联，研究发现位置相近的肿瘤组织具有更高的基因型和表型的相似性。这种遗传/表型和物理距离差异之间的正相关关系被称为具有距离隔离的空间分布特征。
通过聚类分析，研究团队发现肝癌在二维空间上呈现形状各异的区块特征，区块内部的分布相对均一，但在区块间差异显著。进一步，研究显示在30%的病人中，同一肿瘤内的不同区块具有恶性程度不同的分子亚型。这些区块分布被定义为空间竞争分布。
通过进化分析，研究人员发现具有更高侵袭性的分子亚型虽然起源时间较晚，但会占据更大空间，说明其具有更强的竞争优势。此外，通过对突变频谱和进化树不对称性的进一步分析，研究揭示自然选择是驱动空间竞争分布格局的关键进化驱动力。研究团队表示，肿瘤的空间异质性会影响分子标志物的空间分布，继而影响肿瘤诊断和治疗预测的准确性。该研究系统刻画了肝癌空间异质性的分布特征，阐明了其重要的进化机制。
近日，相关研究成果以Tumor phylogeography reveals block-shaped spatial heterogeneity and the mode of evolution in Hepatocellular Carcinoma为题，发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上。研究工作得到国家自然科学基金重大项目、面上项目等的支持。
肝癌细胞地理空间取样设计及距离隔离的空间特征
肝癌的空间区块的异质性特征及其进化驱动力
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