1.代谢紊乱包括糖代谢紊乱和脂代谢紊乱，主要为高血糖。
(1)肾小球组织蛋白的非酶糖化：蛋白质的非酶糖化可改变GBM和系膜区基质蛋白的理化特性，促进GBM通透性增加、GBM增厚和系膜区基质增加。上述作用已在动物实验中应用氨基胍直接阻断组织蛋白的非酶糖化而证实。
(2)山梨醇旁路代谢的活化：可损害肾小球毛细血管内皮细胞和足突的功能和结构，破坏GBM结构的完整性，尿蛋白排泄增加。醛糖还原抑制剂对其有一定的防治作用。
(3)蛋白激酶C活性增加：高血糖可激活细胞内蛋白激酶C信息传导途径，导致一系列生化和病理生理改变，参与DN的发生和发展。应用其拮抗药或抑制剂可一定程度上防治DN的发生。高血糖的上述病理生理作用详见第十二章糖尿病慢性并发症的发生机制。
(4)高血糖可使肾小球系膜细胞表达和合成胶原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型胶原蛋白)，层黏蛋白及纤维连接蛋白等增加，加之非酶糖化使上述蛋白的降解减慢，促进系膜区细胞外基质增加和扩张。
(5)细胞因子：体外试验、动物实验及一些临床病理分子生物学研究报道，高血糖可使肾实质细胞(主要包括系膜细胞和肾小管细胞等)表达和合成多种细胞因子如β-转化生长因子(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加，因此在细胞因子水平阻断其病理作用，是今后值得研究的防治DN的重要途径之一。
2.高脂血症脂质代谢紊乱参与了肾小球硬化(包括DN)和肾小管的损伤，近年来对此已引起广泛重视。糖尿病患者常伴有脂质代谢紊乱，DN的出现进一步加重之，尤其糖尿病患者与非糖尿病患者相比常伴氧化和糖化修饰的LDL增高。高脂血症促进肾小球硬化的机制可能为：①脂质在肾小球和肾间质沉积，沉积的脂质可进一步被氧化和糖化，巨噬细胞向肾小球聚集，吞噬摄取已被修饰的LDL，转为泡沫细胞，促进肾小球硬化；②巨噬细胞和泡沫细胞释放的细胞因子如：PDGF、IGF-1、TGF-β和TNF等增加，进一步刺激系膜细胞增殖和分泌细胞外基质；释放各种化学趋化因子使巨噬细胞和单核细胞在系膜区聚集；巨噬细胞和泡沫细胞释放活性氧使沉积的LDL进一步氧化，介导肾小球和肾间质的损伤，氧化LDL尚通过作用于血管内皮细胞而使肾小球内压增高；③有学者认为高脂血症对内皮细胞有直接的毒性作用，同时亦刺激系膜细胞增殖。
3.肾小球血流动力学改变对DN的影响1982年Brenner和Hostetter等提出肾小球高滤过学说，他们认为：在各种基础疾病引致肾小球高滤过后，持续的肾小球高灌注、高滤过，其中尤其是肾小球跨壁毛细血管静水压升高，可损害肾小球，加速肾小球硬化和肾功能衰竭。近年来许多动物实验和临床研究提示肾小球血流动力学改变在DN的发生和发展中起着重要作用，甚至可能是DN的始动因素。多年来人们一直注意到1型糖尿病的早期存在肾小球高滤过，其肾小球滤过率(GFR)可较正常人增高15%～40%，最近对2型糖尿病进行了较多的研究，亦发现相似的现象，有报告新诊断的2型糖尿病伴血压正常、无蛋白尿者45%存在肾小球高滤过，滤过分数亦增加，提示肾小球毛细血管内压增加。Mogensen等提出糖尿病伴肾小球高滤过者较无高滤过者易发生蛋白尿和肾小球硬化，但尚有争议；Sampson等报道，6例仅有单侧肾脏(该肾代偿性高滤过和肾小球囊内高压)的1型糖尿病患者皆发生DN；临床还发现糖尿病伴单侧肾动脉狭窄的患者，未狭窄一侧肾脏发生典型的DN形态学改变，而狭窄侧肾脏(该肾GFR和肾小球内压明显低于对侧)则受到保护而未发生明显DN改变；动物实验亦显示相似的结果，早期糖尿病大鼠整个肾脏及单个肾单位的GFR较正常大鼠增加40%，肾脏人球血管阻力的降低可使肾小球毛细血管血流增加和促使全身血压易传递影响到肾小球毛细血管网，结果GFR和肾小球内压增加；有作者进一步研究单侧肾动脉钳夹对DN的影响，结果显示未用夹子血压正常的糖尿病大鼠双侧肾小球病变一致，而采用单侧肾动脉钳夹的糖尿病大鼠两侧肾脏病变明显不一致，未用肾动脉夹侧肾脏受全身血压的影响，其肾小球病变比较严重，而用动脉夹侧肾脏病变明显较轻；给糖尿病动物饲以高蛋白饮食，致GFR进一步升高，加速GBM增厚、系膜区扩张和蛋白尿增加。而应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或TA1受体拮抗药抑制肾内Ang-Ⅱ形成，相对扩张肾小球出球小动脉，明显降低肾小球内高压，可显著预防或延缓糖尿病动物蛋白尿排泄增加和肾小球硬化的发生和进展。
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