HPV感染与宫颈癌的关系最初在19世纪70年代提出，此后许多流行病学和分子学研究均毫无疑问的证实了HPV与宫颈癌的病因学联系。Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的宫颈癌活检标本作PCR检测，发现99.7%的肿瘤中都可以检测到HPV DNA，而且各国间无显著差异。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数，同时表明HPV感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。
病例-对照研究是检验病因假说的一种分析流行病学方法。不论是在拉丁美洲采用准确性较低的检测技术（FISH）进行的大规模流行病学研究，还是采用较高灵敏度检测技术（PCR，HC-II）的研究,所有的结果均显示HPV感染与宫颈癌有明显的相关性（OR=3.6-254.2），尤其是HPV16型和18型。Muňoz等在哥伦比亚和西班牙（宫颈癌发病率前者比后者高8倍）进行的人群基础上的病例-对照研究中，包括436例组织学确诊的病例和随机抽取的387例来自病例所在人群的对照，同时采用了三种HPV DNA检测技术（ViraPap、SH 和PCR）。这一研究避免了人群和地区的选择性偏移，同时又考虑到检测技术间的差异，在调整了一些混杂因素后三种检测方法都得出相同的结论：在两个国家中HPV16，18，31，33和35型与宫颈癌均呈强相关性，提示HPV与宫颈癌具有病因关系。队列研究是用来验证疾病病因假说另一种重要的分析流行病学方法，它能够直接体现HPV感染与宫颈癌发生的时序性，更有力地验证病因假说。campion对100例轻度宫颈上皮内病变（CIN I）随访了两年多，56%的HPV16，18阳性者进展为重度宫颈上皮内病变（CIN III），而HPV6阳性的对象仅20%发生进展。Murthy等用原位杂交方法的研究显示，63例宫颈不典型增生发展为原位癌，对组织标本检测HPV16/18，阳性率为68.3%，而44例非进展性不典型增生其阳性率为27.3%，相对危险度为5.9（95%CI：2.5-14.1）,具有显著的统计学意义。此外，在细胞学和分子生物学方面也获得了人乳头状瘤病毒致癌的有力证据。1995年WHO和IARC已将HPV确定为是宫颈癌的病因。
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