帕金森病造模工具-AAV-SNCA

帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是除阿尔茨海默病外，世界第二大的神经退行性疾病。其症状主要表现为运动障碍或迟缓、僵直、静止震颤等，并可能伴有感知认知障碍。帕金森病在老年人群中的发病率很高，60岁以上老年人的患病率超过2%。目前，我国的帕金森病患者约有200万人，占全世界帕金森病人的一半左右，在我国老龄化逐渐加重的社会背景下，帕金森病已经成为威胁老年人群身心健康的一大“杀手”。帕金森病的病因至今尚不明确，有研究表明遗传、环境污染、衰老、焦虑、抑郁和心血管疾病等因素均参与了多巴胺能神经元的死亡过程，因此迫切需要建立有效的帕金森病动物模型，用以研究致病机制并探索临床治疗手段。

一、帕金森病造模方案

帕金森病的突出病理改变包括黑质中多巴胺能神经元的变性死亡、由α-突触核蛋白组成的路易小体的错误折叠及积累。目前有两种主流的帕金森病造模方案，分别是基于神经毒素杀伤多巴胺能神经元的造模方案和基于α-突触核蛋白的造模方案。

· 基于神经毒素的造模方案 ·

MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）和6-OHDA（6-羟多巴胺）是两种常用的神经毒素。MPTP在胶质细胞中被单胺氧化酶B代谢为MPDP+中间体，随后中间体进一步转化为有毒物质MPP+，MPP+抑制多巴胺能神经元线粒体呼吸链复合体I的活性，阻断电子转移链，抑制ATP的生成并促进活性氧的产生，导致神经元损伤（图1）；6-OHDA是多巴胺的羟基化衍生物，化学结构与多巴胺类似，通过多巴胺或去甲肾上腺素转运体进入神经元后会被单胺氧化酶A催化形成过氧化氢等毒性物质，并导致细胞结构和代谢紊乱，最终造成神经元的损伤（图2）。

· 基于α-突触核蛋白的造模方案 ·

α-突触核蛋白（α-Syn）由SNCA基因编码，主要在突触前和核周表达，并可能与突触可塑性或神经递质释放相关。生理条件下，α-Syn以可溶性单体或四聚体的构象形式存在；病理状态下，α-Syn的构象转变为β折叠形式，错误折叠的α-Syn会聚集形成寡聚体，并逐渐发展为纤维原和不溶性纤维，细胞内细胞器被相互隔离和干扰，最终形成路易小体（Lewy body），进而导致神经元病变。A53T是α-突触核蛋白（SNCA）的突变体，该突变体的聚集效果明显强于非突变型α-突触核蛋白，在神经元内可以更高效的形成路易小体，进而导致帕金森病的发生，借助AAV递送SNCA （A53T）可以高效稳定的诱导帕金森疾病的产生和发展。

二、维真生物多样化帕金森造模工具AAV

为了给各位PD研究者造模提供更多便利，维真生物已经将SNCA（WT）以及突变体SNCA (A53T)和SNCA (A30P)等包装成AAV现货，提供更加多样化的造模工具的同时，大大缩短供货周期。3万余单病毒包装经验，质量有保证！

相较于神经毒素的造模方案，利用AAV递送SNCA的优势在于：

1、更高的安全性：MPTP是有毒化合物，使用相对危险，AAV-SNCA更安全稳定。

2、更能模拟疾病发展过程：神经毒素是直接杀伤多巴胺神经元，AAV表达时程长，可以更好地模拟帕金森病发生发展的全过程，有利于发现和识别新的治疗靶点。

3、更加多样化的选择：不同的AAV血清型，各类广谱或特异性启动子等，适应不同的实验需求。病毒注射量低，相对稳定安全。

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三、AAV-SNCA(A53T)造模案例分享

作者将AAV1/2-A53T-αSyn转导小鼠脑黑质神经元，发现αSyn在黑质多巴胺能神经元中大量表达。通过检测路易小体病理结构的产生和分析小鼠运动模式发现：AAV1/2-A53T-αSyn小鼠满足PD模型所需的多个标准，包括黑质纹状体的变性，与人类PD相似的路易样病理特征和小鼠行为缺陷。表明AAV-A53T帕金森病模型能进一步用于研究帕金森病的分子机制，探索新的疗法和药物临床前测试。