随着仿制药逐渐进入市场，如何通过提高生产效率，降低生产成本，是现在众多生物制药企业追逐竞争力的一个重要方向。当生产规模提升之后，大规模的缓冲液配制就会成为一个很大的瓶颈。基于此，我们在6月初邀请了GE生命科学全球产品经理及相关行业内各个专家进行了在线配液系统IC Workshop讨论会，就当前不同的缓冲液配制模式及未来配液新技术进行了相关的讨论。
现代缓冲液配制模式
目前市面上存在着多种缓冲液在线配制系统，如在线稀释系统以及在线配液系统等。在线稀释系统类似于早期的双泵梯度模式，在一定范围内可以进行缓冲液的稀释。但考虑到母液的溶解度、稀释后的pH偏移等现象，在大规模应用时缓冲液的配制稳健性有限。解决目前在线稀释瓶颈的就是新一代的在线配液技术 IC。GE 生命科学全球定制化产品经理 Jenny Dunker 介绍了国外目前在线配液技术(IC)的一些应用趋势，国内的产品支持专家也介绍了目前从小试到生产如何引入这种新技术，并通过现场的小试和中试设备进行了相关缓冲液的实际演示。
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在线配液系统
（Inline Conditioning System,
以下简称IC）
在线配液系统采用单一组分母液的酸体系、碱体系、盐体系、水和添加剂体系等组分，模拟传统的实验室配制模式，进行缓冲液的配制，在配制过程中增加了对应的 pH 和电导反馈调节，用于提高缓冲液配制稳定性（见图 1）。
图 1 单一组分母液在线配液
注：Acid：酸体系母液；Base：碱体系母液；Salt：盐体系母液；WFI：注射用水；Buffer：缓冲液
以 4 种不同浓度及不同pH的醋酸钠溶液为例，仅需要选择 2M HAc 和 2M NaAc 两种单一组分的母液，便可通过流量反馈及 pH 反馈模式，进行这4种溶液配制（见图 2）。即使需要更多种此类溶液，也无须增加母液，可明显的减少母液罐体的数目。在线配制的母液为单一组分的酸体系、碱体系和盐体系等浓缩液，溶解度较高，因此可进行高达百倍的稀释配制，使得配制的母液罐的体积达到百倍的缩小，可充分提高配液间或者使用间的房间利用效率。
图2 HAc母液和NaAc母液在线配液
注：Stock solutions：母液；Inline Conditioning System：在线配液系统；Prepared buffer：待制备缓冲液
在配液模式上，在线配液系统 IC 也具有配方模式、pH/流量反馈控制模式以及 pH 和电导反馈模式，适用于不同的缓冲液配制要求（见表1）。这样的设计理念，使得IC在线配液系统，可拓展性更大，缓冲液的稳健性更高，适用于不同项目、不同种类缓冲液的配制要求，并可以在后期开发新的缓冲液配方。
表1 在线配液系统（IC）的控制模式及特点
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在线配液系统（IC）
替代传统手动配制
当把新的技术引入到现有的工艺当中，首先要解决的就是与现有模式的配液方法相比效果如何？经济节省的状况如何？是否在工艺上有更优异的表现？是否值得去替换？针对这些，GE 生命科学与全球大客户保持长期合作，进行了相关的研究。在进行的 34 个点的 DoE 试验中，分别比较了IC和传统配液(固定配方)的效果。目标配制的缓冲液对于 pH 有明确的要求，首先进行了目标 pH 的标准偏差在两者配制模式的比较(见图 3)，纵坐标为目标 pH 的标准偏差，左侧为 IC 配液，右侧为传统配液，可以看到两者均可达到配制要求的 pH 效果，且随着缓冲能力的增高(横坐标)，效果越好。
图3 IC vs传统配液 (pH标准偏差)
注：左侧为IC配液模式(pH反馈)，右侧为传统配液(配方控制)
pH 标准偏差基于大数据用统计学方法来进行比较的，那每一个具体实验点配制的效果如何，两种配液模式的最大和最小的 pH 漂移怎么样呢？这个状况也是明显影响到最终缓冲液应用工艺的，关于这点我们也进行了相关的比较(见图 4)，可以看出相对于传统配液，IC 配液所获得的缓冲液的 pH 分布更紧凑，最大和最小的 pH 更接近于目标 pH。这是由于在缓冲液配制过程中存在多种误差，诸如母液浓度、配方精确度及相关称量设备等的误差，传统配液时依据固定配方无法消除这些误差，而 IC 配液具有配制过程中有对应的 pH/电导反馈，为配制过程加了响应的安全设计，即使存在误差也可以通过反馈消除。
图4 IC vs 传统配液 (最大/最小pH分布)
注：灰色点为IC配液, 蓝色点为传统配液
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在线配液系统（IC）
的其他风险控制
在线配液技术(IC)真正应用到生产中当然还有其他一些存在的风险，比如如何在小试阶段开发并验证这种技术以及将其放大；面对真正应用过程中压力的变化，如何保证缓冲液的稳定性；如何进行物料恒算；如何进行整个体系的缓冲液质量保证；以及如何控制配制时间等。这些均是在实际生产过程中会面临的问题，这些实际的需求与设备的功能设计息息相关。关于这些问题，此次 Workshop 也进行了深入讨论和实际展示，在 hands-on 过程时，以实际例子展现了如何在 ÄKTA Avant 上进行实验室阶段的配液工艺开发，并放大转移到 600L/h 流速的 IC 上（见图5）。在大设备上的双 pH 的设计，流量计 Totalizer，以及 BVF 等设计均是用来保证 IC 可以稳定的应用于实际生产，关于一些详细细节可以直接与本地的技术支持沟通，可以根据您的实际风险，提出对应的解决方案。
图5 配液工艺从Avant到在线配液IC
随着生物药物的大规模产业化发展，越来越多需要在新建厂房或者车间升级时考虑缓冲液配制的设备。相对于其他的配液系统(在线稀释等系统)，在线配液系统(IC)的单一组分母液模式，配合配方、pH/流量和 pH/电导的配制模式，可明显降低母液罐的体积和数量，在配液中采用过程分析技术(Process Analysis Technology, 以下简称PAT)技术保证最终缓冲液的质量（pH和摩尔浓度），总体上增强已有厂房的生产能力，降低缓冲液成本。
Workshop 的精彩花絮：
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