2020 年 5 月 8 日是第 27 个「世界地贫日」。世界各地和我国卫生管理和服务部门将举办各种宣传普及活动，加深对地中海贫血（以下简称地贫）的认知。
什么是地贫？
哪些人群需要做地贫筛查和监测？
有哪些新检测技术？
地贫诊治中应注意哪些甲功异常并发症和铁代谢紊乱？
针对以上大家关注的问题，我们也在此进行简介。
一、地中海贫血简介
地中海贫血又称海洋性贫血，是一组遗传性溶血性贫血疾病，是由于遗传基因缺陷致使血红蛋白中一种或一种以上珠蛋白链合成缺陷或不足所导致珠蛋白生成障碍的贫血。
由于基因缺陷的多样性与复杂性，造成珠蛋白链缺陷或不足的类型、数量及临床症状变异性较大。本病广泛分布于世界许多地区，我国广东、广西、四川多见，长江以南各省区有散发病例，但随着人口的大量迁移变动，北方也经常有发现。地贫分为 α 型、β 型、δβ 型和 δ 型 4 种，其中以 β 和 α 地中海贫血较为常见。α 型地中海贫血患者的临床症状轻微，大多不需要治疗。β 型地中海贫血的严重程度大，往往需要治疗。
Α 地中海贫血（简称 α 地贫）：大多数是由于 α 珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。根据病情的轻重程度，分为 4 型：静止型、轻型、中间型、重型 。
β 地中海贫血（简称 β 地贫）：发生的分子病理比较复杂，已发现有 100 种以上的 β 基因突变，主要是基因的点突变，少数为基因缺失。根据病情的轻重程度，分为 3 型：轻型、中间型、重型。
根据地贫患者的临床表现和实验室检查，结合阳性家族史，一般可做出地贫的初步诊断。再进行血液生化免疫检查（血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、可溶性转铁蛋白受体、内因子抗体、叶酸、维生素 B12 等指标）可以与缺铁性贫血、慢性贫血、恶性贫血进行鉴别。血红蛋白电泳检查是地贫诊断的必备方法。遗传学和分子生物学检查是地贫患者的确诊方法。遗传学检查可确定患者为纯合子、杂合子以及双重杂合子。
轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫可以采取下列一种或数种方法给予治疗：①一般治疗，注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素 B12，②红细胞输注，③铁螯合剂，④脾切除，⑤造血干细胞移植异基因，⑥基因活化治疗。目前输血和去铁治疗仍是地贫的主要治疗方法。
二、婚前和产前检查地中海贫血的意义
轻型地贫或携带者的男女婚育，有 1/4 的机会生育重型地贫患儿，由于重型地贫患儿的预后不良和缺少根治的方法，以及 Bart′s 非免疫性胎儿水肿（珠蛋白基因缺失）造成早期胎儿高致死率等不良后果，将给孕妇、家庭、社会带来很大负担。为了有效预防地贫，应对阳性家族史或疑似男女进行婚前检查以及孕期胎儿的产前检查。
婚前检查包括血常规，该方法可以初步发现贫血。进一步进行生化免疫检测（血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、可溶性转铁蛋白受体、内因子抗体、叶酸、维生素 B12 以及蛋白电泳检测），可以进行与缺铁性贫血、慢性贫血、恶性贫血的鉴别诊断。有条件的实验室可以开展血红蛋白电泳检查。基因检测是确诊地贫的确切方法。
产前检查是对胎儿实施的检查，目的是发现有地贫风险的胎儿，并监测妊娠期并发症，是监测重症地贫患儿出生最有效的途径。DNA 分子检测的新技术，如二代测序、基因分型分析已被用于鉴定胎儿地贫，促进了对复杂地贫的诊断。
三、地贫的鉴别诊断及新技术的应用
地贫与缺铁性贫血都属于小细胞低色素型贫血，两者的临床表现和红细胞的形态改变相似。补铁治疗对缺铁性贫血有效，但对地贫却是无效、甚至有害的，因此对两者的鉴别诊断非常重要。现有的生化免疫检测指标（血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度）以及蛋白电泳检测可以进行初步诊断， 如有必要可以再进行孕妇血浆或血清中胎儿 DNA 分析的确诊试验。常用检测地贫的 DNA 分析技术有：实时 PCR (real-time PCR)、跨越断裂点 PCR(Gap-PCR)、基因测序、反向点杂交(RDB)。
四、地贫患者常常伴随甲状腺疾病和铁代谢紊乱
甲减是一种常见的甲状腺不能产生足够的甲状腺激素来满足身体代谢需求的甲状腺疾病，常见于铁负荷过重的地贫患者。地贫患者中甲减病因与一般人群有很大不同。因此了解影响甲减的危险因素是对地贫患者进行长期监测和治疗的重要组成部分。
甲状腺功能减退是由于原发性甲状腺功能衰竭或继发于下丘脑或脑垂体对甲状腺的刺激不足引起的。甲减患病率随着年龄的增长而增加。根据国际指南的要求，识别影响甲减发展的危险因素是地贫患者长期监测和治疗的重要组成部分。对甲减并发症的早期诊断和治疗对提高患者的生活质量(QoL)和预期寿命，减少发病率和死亡率至关重要。对于中枢性甲减或 TSH >10 mU/L 的患者，建议使用甲状腺素治疗。在一些含铁过量的地贫患者中，使用铁螯合治疗时，应观察对亚甲减患者的逆转或甲减患者的改善情况。因此需要加强对铁超载的定期评估和随访，以提高螯合治疗的依从性和患者的效果。
最近的研究表明地贫患者中发生原发性甲减的病人高达到 35%，在输血治疗的地贫患者中同时出现原发性甲减的病人达到 29%。虽然地贫患者的预期寿命比以前提高很多，但随着年龄的增长甲状腺功能受到影响。Landau 对地贫患者中发生的甲状腺疾病进行了长达 15 年的研究中，发现超过 30% 的地贫患者对 TRH 刺激有异常反应，14% 的患者由正常转变为甲减。TRH 刺激后，TSH 峰值与铁蛋白水平、肝酶(ALT)、螯合治疗的依从性指数呈正相关。Sanctis发现 37.5% 的地贫患者在 3-11 年后出现亚甲减或甲减。Fliosa在 12 年的随访中，发现 25% 的患者也出项类似的情况。提示需要对地贫患者进行定期内分泌腺功能检查、评估铁超载引起的并发症。
目前将地贫患者原发性甲减分为 3 级：
①亚生化甲减，TSH 和 FT4 正常情况下，TSH 对 TRH 刺激试验的过度反应；
②亚临床甲减，TSH 升高(4.2 -10 mIU/L)， FT4正常；
③临床甲减，TSH 升高(TSH > 10 mIU /L)，FT4 降低。
中枢性甲减的表现是 TSH 低或正常，FT4 降低。甲状腺功能异常一般出现在垂体-甲状腺轴之前，已有许多报道了铁在垂体的沉积及其对垂体大小和功能的有害影响。Sanctis 等人进行的横断面分析，发现在年龄 <21 岁和 >21 岁的地贫患者中枢性甲减的发生率是 6%，7.9%。Soliman 等人对地贫患者的研究表明，在 12 年的时间里，FT4 呈缓慢下降趋势，基础 TSH 同时也呈缓慢下降趋势。这些发现提示中枢性甲减的发生。Hashemi 等人对地贫患者的研究，发现继发性甲减症(12%)的发病率高于原发性甲减症 (2%)。在一般人群中，中枢性甲减比原发性甲减少。某些患者的 FT4 水平仍在正常范围内的轻度中枢性甲减，容易被漏诊。为了减少漏诊，建议对多年随访的患者，如果与初始 FT4 相比，FT4 降低 20% 以上，即认为是中枢性甲减。这个截断值的建立，已经考虑了个体中 T4 水平有10% 变动。
由于地贫患者的基因、年龄、种族、依从性、输血治疗方案的差异，地贫患者中甲减的发病率不同。
通过检测血清铁蛋白，发现了在铁负荷较低的患者中甲减的发病率较低。Belhoul 观察到在地贫患者中，脾未切除与脾切除的患者的甲减的发生率从 4.5% 增加到 26%。推测在脾未切除的地贫患者中，甲减的发生率低，可能脾脏是一个铁过量的蓄积体，对游离铁具有清除作用。对于早期开始使用去铁胺治疗的患者，甲减通常随着时间逐渐加重。如果患者对铁螯合治疗的治疗依从性差，则患者的甲状腺功能障碍发生的较早。
五、小结
综上所述，地贫造成早期胎儿高致死率等不良后果，给孕妇、家庭、社会带来很大负担。应对阳性家族史或疑似男女进行婚前检查以及孕期胎儿的产前检查。根据患者的临床表现和实验室检查的血常规和生化免疫检查（血清铁、铁蛋白、转铁蛋白饱和度、可溶性转铁蛋白受体、内因子抗体、叶酸、维生素 B12 等指标），结合阳性家族史，一般可做出地贫的初步诊断以及与缺铁性贫血、慢性贫血、恶性贫血的鉴别诊断。遗传学和分子生物学检查是地贫患者的确诊方法。
随着地贫患者生存率的不断提高，对甲状腺功能的定期随访和监测的必要性随之增长。TRH 刺激试验是早期诊断甲状腺功能障碍的有效手段。在成人地贫患者中，FT4 和基础 TSH 呈缓慢的进行性下降，提示中枢性甲减的发生。应尽早对地贫患者进行甲状腺功能的评估，对这些并发症的早期诊断和治疗，对于保证良好的生活质量和降低晚期发病率和死亡率至关重要。对含铁过量的地贫患者，使用铁螯合治疗时，应对铁超载进行定期评估和随访，以提高螯合治疗的效果。
张浩
-参考文献-
1.Sanctis VD etal. Thyroid Disorders in Homozygous β-Thalassemia: Current Knowledge, Emerging Issues and Open Problems. Mediterr J Hematol Infect Dis 2019, 11(1): e2019029
2.Ashraf T. etal. Longitudinal study on thyroid function in patients with thalassemia major: High incidence of central hypothyroidism by 18 years. Indian J Endocrinol Metab. 2013 Nov-Dec; 17(6): 1090–1095。
3.Lee YK etal. Recent progress in laboratory diagnosis of thalassemia and
hemoglobinopathy: a study by the Korean Red Blood Cell Disorder Working Party of the Korean Society of Hematology. BLOOD RESEARCH. 2019,54（1）:17-21
4.Yang Z etal. Comparison of gene mutation spectrum of thalassemia in different regions of China and Southeast Asia. Mol Genet Genomic Med. 2019;7:1-9
5.Ranjbaran R et al. Analysis of β/α Globin Ratio by Using Relative qRT-PCR for Diagnosis of Beta-Thalassemia Carriers. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2013,27: 267–271
非经授权，不得转载，授权转载时须注明「来源：贝克曼库尔特临床诊断」
首页
