Cell Rep | 超1000例大队列样本组学分析，揭示神经退行性疾病的保守调控网络

精准医学与蛋白组学

2020.7.01

作者景杰生物

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景杰学术| 解读

痴呆疾病（Dementia）影响全球9%人口的健康，并带来了巨大的社会和经济负担。最常见的痴呆疾病是阿尔茨海默氏病（AD），其病理特征主要为tau 蛋白的异常磷酸化所形成的 NFTs（神经元纤维缠结）和 β-淀粉样蛋白在神经元细胞外异常沉积形成的老年斑。几种与AD相类似的神经退行性疾病，包括进行性核上性麻痹（PSP），额颞痴呆（FTD）和帕金森氏病（PD）同样是由于大脑中蛋白变性以及病理性蛋白质聚集所致。尽管目前针对痴呆类疾病的研究已经取得了一些进展，但对于哪些风险因子如何在特定分子信号途径上发挥作用目前仍然不清楚。

2020年06月23日，加州大学David Geffen医学院的Daniel H. Geschwind研究团队在Cell Reports上发表蛋白组学研究新成果。研究者运用蛋白质组学技术结合系统生物学方法，针对多个神经退行性疾病相关的蛋白表达网络进行研究，鉴定到了与神经病理学和认知能力下降相关的共表达模块。研究还揭示了能够区分疾病早期和晚期的不同生物学过程，这些保守的高可信的蛋白组学变化有望成为该类疾病药物发现的靶标，具有重要的临床意义。

1、痴呆病理样本的组学分析

首先，研究者运用Label-free蛋白质组学技术和转录组技术（组学策略）对超过1000个痴呆病理样本包括AD、无症状AD、PSP和对照进行检测（样本策略），共鉴定到65,000个肽段，对应每个样本约5000个蛋白。

图1. Graphical Abstract

2、与疾病发生相关的蛋白共表达模块

为了寻找与疾病发生相关的蛋白共表达模块，研究者通过加权基因共表达网络分析（cWGCNA）在样本中鉴定到了10个表达模块（标记为C1-C10）。进一步利用无症状AD（认知能力不受影响但有显著的神经原纤维缠结和斑块病理特征）作为疾病发展早期样本，研究者发现一个神经元模块（C1）被下调，两个神经胶质模块（C8和C10）被上调。

图2. 蛋白质组学分析共表达模块

3、AD发展早期的蛋白组学分析

为了寻找与疾病发展相关的致病因素，研究者针对代表了疾病发展早期的无症状AD的蛋白表达模块进行研究。C1模块代表神经元中高表达的基因，与突触进程相关，富集突触前/后囊泡中枢蛋白如HOMER1、DLG4和SYT1；C8代表星形胶质细胞中高表达的基因，富含免疫应答和细胞粘附蛋白；C10模块富集小胶质细胞和内皮标志物，其中一个蛋白ANXA1参与到小胶质细胞的抗炎和神经保护作用以及Aβ的清除过程中。综上，这些分析表明神经元/突触基因下调以及星形胶质和小胶质上调是AD早期发展的重要特征，并且与之前的研究相一致。

图3. AD早期阶段的蛋白组学变化

4、AD发展后期的蛋白组学分析

接下来，研究者评估了AD发展后期的蛋白质组学变化，和早期相比，AD后期鉴定到了1个下调模块C2，2个上调模块C3和C4。C2模块由线粒体电子传输链亚基和ATPase亚基组成；C3模块富含与MAPK信号传导有关的基因；C4模块富含参与mRNA剪接的基因。

图4. AD后期阶段的蛋白组学变化

5、转录组和蛋白组数据联合分析

针对痴呆疾病转录组数据和蛋白组数据的整合分析，对于了解疾病的进程非常重要，但已有研究中少有报道。因此研究者利用多个神经退行性疾病的队列样本进行分析，结果显示几乎超过一半的蛋白组数据变化能反应基因的表达，并且相等比例的调控来自转录后，进一步强调了蛋白组研究以及两个水平数据互补整合的重要性。

图5. 转录组和蛋白组数据联合分析

大队列样本+整合数据分析在现代医学中越来越受到重视，本篇研究整合了1000多例神经退行性疾病队列样本的蛋白组和转录组数据，进行系统分析，鉴定了与疾病进展相关的稳定的共表达模块，包括早期阶段的神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和免疫应答模块以及疾病后期阶段的mRNA剪接和线粒体模块。这些保守的高可信的蛋白组学变化有望成为神经退行性疾病药物发现的靶标，具有重要的临床意义。

值得一提的是，大队列研究对蛋白组分析的效率和性能提出了更高的要求。常规的蛋白质组技术一天只能检测十几个，甚至是个位数的样本。“高通量（high-throughput）”的蛋白质组学分析方法追求的是：在保证检测深度和可靠性的前提下，实现快速高效的分析，对于大队列临床样本和作物群体的研究尤为关键。