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Cell Metabolism | 肌酸介导脂肪细胞和癌细胞间相互响应调节肥胖引起的乳腺癌
肥胖是恶性肿瘤，尤其是乳腺癌不良后果的主要危险因素。肥胖除了引起激素信号的系统性改变外，还会导致脂肪主导的乳腺肿瘤微环境局部改变，从而导致癌症恶化，但其中分子机制尚不清楚。本研究探索肥胖和乳腺癌进展之间的联系，发现脂肪细胞特异性肌酸生物合成在肥胖加速肿瘤进展中的影响，而后通过两个大型临床队列确定了这些代谢途径在疾病发病机制中的作用。
(1) 利用肥胖加速型乳腺癌（三阴乳腺癌E0771细胞）小鼠模型，对肿瘤细胞和邻近乳腺脂肪组织进行转录组学分析，鉴定出脂肪细胞中甘氨酸脒基转移酶（Gatm）和癌细胞中的Acsbg1，其中Gatm在脂肪细胞中表达上升。Gatm是肌酸生物合成中的限速酶，基于液质联用分析发现肥胖小鼠肿瘤中肌酸和磷酸肌酸水平升高。脂肪细胞中Gatm表达的增加具有高度的环境依赖性，对肥胖和肿瘤周围环境的定位都有特异性；
(2) 为了研究内源性肌酸合成在脂肪细胞中的作用，采用Gatm靶向脂肪选择性缺失的小鼠（Adipo-Gatm-KO小鼠），发现脂肪细胞中Gatm的表达只能影响肥胖型荷瘤小鼠的存活率而对瘦型小鼠无效。来自肿瘤微环境（TME）的肌酸，而不是来自饮食的外源性肌酸，在促进肥胖加速肿瘤中起着重要作用。乳腺肌酸转运体（Slc6a8）敲除可抑制肿瘤生长，证实癌细胞摄取肌酸是肥胖依赖性肿瘤进展所必需的；
(3) 肥胖肿瘤细胞中表达差异最大的是酰基辅酶A合成酶家族成员1（Acsbg1），其将长链脂肪酸转化为长链脂肪酰基辅酶A，产生ATP和脂肪酸分子（包括磷脂、甘油三酯和胆固醇酯）。建立Acsbg1过度表达细胞系（Acsbg1-OE），肥胖Acsbg1 OE肿瘤中磷酸肌酸和ATP含量显著升高。通过200种代谢物靶向代谢组学实验证实肥胖动物Acsbg1 OE肿瘤中所有核苷酸三磷酸和磷酸肌酸均上调，且仅在肥胖宿主中有这种现像；
(4) 来自两个大型临床队列的基因表达分析显示，SLC6A8和ACSBG1的高表达与肿瘤分级差显著相关，而SLC6A8高表达与TNBC无病生存率降低相关，提示这些途径在人类疾病的发病机制中发挥作用。
Creatine-mediated crosstalk between adipocytes and cancer cells regulates obesity-driven breast cancer. Cell Metabolism. 2021.
https://doi.org/10.1016/j.cmet. 2021.01.018.
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