IF11.413｜吉凯组学平台助力骨关节炎研究

吉凯基因

2022.5.18

作者吉凯基因

TA的动态

骨关节炎（OA）是一种发病率很高的老年性疾病，在60岁以上的人群中，10%的男性和18%的女性受到影响。OA的特点是软骨变性、软骨下骨质重塑和滑膜炎。滑膜炎的组织学变化包括滑膜增生，巨噬细胞和淋巴细胞浸润和新血管形成。

巨噬细胞决定了滑膜炎期间炎症标志物的表达，分为M1和M2巨噬细胞。M1巨噬细胞可释放炎症因子，如白细胞介素（IL）-1和IL-6，对巨噬细胞M1极化的干预，可以减轻OA的严重性。

含Src-homology 2的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）是一种广泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。团队前期的研究发现，SHP2通过调节DOK1-UPP1-尿苷轴加剧了软骨分解代谢和合成代谢之间的不平衡，促进了骨关节炎的进展，但目前仍不清楚SHP2是否影响关节微环境中的免疫细胞，特别是巨噬细胞，以调节OA的进展。探讨SHP2在OA进展过程中巨噬细胞极化的作用以及其异生抑制剂SHP099的潜在应用将为治疗OA提供一个新的策略。

南京大学孙洋、史冬泉老师团队在Acta Pharmaceutica Sinica B （IF=11.413）杂志上发表了题为“Targeting macrophagic SHP2 for ameliorating osteoarthritis via TLR signaling ”的文章。

该研究中，研究团队通过对OA患者和OA模型小鼠的滑膜组织，进行Q-PCR、WB、HIC、IF等检测，以及对OA的细胞模型进行RNA-seq组学检测，证明了M1巨噬细胞的极化伴随着SHP2的过度表达，M1巨噬细胞极化减少，滑膜炎严重程度减弱，SHP2的异生抑制SHP099可能是治疗OA的一个有前途的治疗策略。

研究结果及结论

背景：骨关节炎（OA），其中滑膜中的M1巨噬细胞极化加剧了疾病的发展，是导致软骨退化和功能障碍的主要原因。干扰巨噬细胞极化的OA治疗策略很少被报道。该研究探索了一种含有src-homology 2的蛋白酪氨酸磷酸酶2（SHP2）的异生抑制剂SHP099，减轻骨关节炎的进展的潜在机制。

结果：在这项研究中，发现SHP2在OA滑膜巨噬细胞中高度表达。与野生型（WT）小鼠相比，骨髓系条件性Shp2敲除（cKO）小鼠，一个手术诱导的OA小鼠模型，显示M1巨噬细胞极化减少，软骨变性减少，滑膜炎严重程度减弱，软骨表型蛋白胶原II（COL2）表达升高，OA软骨中软骨降解标志物胶原X（COL10）和基质金属蛋白酶3（MMP3）表达减少。

进一步的机制分析表明，一种SHP2异生抑制剂SHP099，可减轻脂多糖（LPS）诱导的骨髓巨噬细胞（BMDMs）和RAW264.7细胞的M1巨噬细胞炎症，并通过抑制LPS诱导的Toll样受体（TLR）信号传导抑制巨噬细胞的M1极化，该信号是由核因子卡帕B（NF-κB）和PI3K-AKT信号传导介导。此外，SHP099的关节内注射明显减弱了OA的进展，包括关节滑膜炎和软骨损伤。

结论：这些研究表明，SHP2可能是OA的一个治疗目标，SHP2的异生抑制可能是治疗OA的一个有前途的治疗策略。

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