胰腺癌的恶性程度很高，预后很差。全世界的总体发病率和死亡率在逐年上升。主要原因是胰腺癌具有手术切除率低、复发和转移率高、耐药性强等特点。化疗药物是胰腺癌治疗的基石，吉西他滨在胰腺癌化疗中的地位是不可动摇的。胰腺癌治疗的重点是化疗，而化疗的难点在于化疗抵抗。因此，探索PDAC吉西他滨化疗耐药的潜在机制，寻找新的有效的分子诊断标志物和治疗靶点迫在眉睫，这对提高胰腺癌患者的生存率和生活质量意义重大。
环状RNA（circRNA）是一种丰富的非编码RNA（ncRNA），大多由前体mRNA（pre-mRNA）转录物的 "反剪接 "产生。研究发现，circRNAs作为竞争性的内源性RNA，在肿瘤发生中起着关键作用，如肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等。因此，circRNAs作为一种有价值的肿瘤诊断生物标志物或治疗目标有很大的潜力。最新的综述报告总结了circRNAs对胰腺癌细胞过程的调节，包括增殖、凋亡、细胞周期、EMT、血管生成。然而，circRNAs在胰腺癌化疗抵抗中的作用仍有很大的空缺,探索新的circRNAs的作用和机制具有临床意义。
福建省立医院陈实、田毅峰、黄龙老师团队在J Exp Clin Cancer Res（IF=11.161）杂志上发表了题为“Circular RNA circ-MTHFD1L induces HR repair to promote gemcitabine resistance via the miR-615-3p/RPN6 axis in pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章。
该研究中通过circRNA测序技术筛选了人胰腺癌细胞系和吉西他滨耐药胰腺癌细胞系中差异表达的circRNA，与权威公共数据库GEO的数据交叉筛选，发现了胰腺癌中新的吉西他滨耐药相关分子：HSA_circ_0078297（circ-MTH- FD1L）。证实奥拉帕利在沉默circ-MTHFD1L后可以增强吉西他滨对胰腺癌的治疗效果。首次报道了circ-MTHFD1L在肿瘤中的表达、作用和调节机制，它可能成为BRCA的分子生物标志物。这表明，circ-MTHFD1L可能是吉西他滨化疗耐药的一个新的潜在分子标志物，也是与奥拉帕利联合治疗的潜在治疗靶点。
研究结果及结论
结果：在这项研究中，基于对基因表达总库（GEO）数据库和circRNA测序数据的联合分析，探索了一个与化疗耐药有关的新分子，即hsa_circ_0078297（circ-MTHFD1L）。采用Q-PCR技术检测人PDAC组织及其匹配的正常组织中circRNAs、miRNAs和mRNAs的表达。通过一系列的实验，如双荧光素酶报告实验、荧光原位杂交（FISH）RNA免疫沉淀（RIP）实验，证实了circ-MTHFD1L与miR-615-3p/RPN6信号轴之间的相互作用。
在PDAC组织和细胞中，Circ-MTHFD1L明显增加；而在PDAC患者中，circ-MTHFD1L的表达水平越高，预后就越差。机制分析表明，circ-MTHFD1L作为内源性miR-615-3p海绵，可以上调RPN6的表达，从而促进DNA损伤修复，发挥其增强吉西他滨化疗耐药性的作用。通过裸鼠体内实验初步证实，奥拉帕利在沉默circ-MTHFD1L后可以增强吉西他滨对胰腺癌的治疗效果。
结论：Circ-MTHFD1L通过miR-615-3p/RPN6信号轴维持PDAC对吉西他滨的抵抗。Circ-MTHFD1L可能是有效治疗PDAC的一个分子标志物。
吉凯助力
吉凯基因提供了该研究中涉及的circRNA-seq和完整、系统的生物信息学分析；以及双荧光素酶载体，干扰慢病毒。
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