糖尿病是一组由遗传、环境、行为等多因素复杂作用所致，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征，分为1型、2型及多种特殊类型。其中1型糖尿病(T1D)是由自身免疫破坏胰腺β细胞引起的胰岛素严重缺乏，是糖尿病中治疗最困难、预后最差的类型。以往认为T1D是一种儿童青少年疾病，然而，最新数据表明，全球超过一半新发T1D患者为成年人。研究显示，近40%的成人起病T1D初诊时被误诊为T2D，可能导致血糖控制不佳、酮症酸中毒风险增加，甚至危及患者生命。因此，探索新的糖尿病分型诊断标志物尤为关键。
2023年8月3日，国家代谢性疾病临床医学研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室、中南大学湘雅二医院代谢内分泌科周智广教授、肖扬研究员团队及香港大学徐爱民教授在LANCET子刊eClinicalMedicine（IF=15.1）发表题为Distinct signatures of gut microbiota and metabolites in different types of diabetes: a population-based cross-sectional study的研究论文，首次阐明了成人起病T1D的肠道微生物，包括细菌、病毒及真菌，及肠道和血清代谢物的特征，并开发了基于肠道微生物及其代谢物的诊断模型，可同时有效区分成人起病的1型与2型糖尿病、1型与健康对照，并在外部样本中验证了该模型对糖尿病分型诊断的高效性，为糖尿病分型诊断提供了潜在的辅助工具。（麦特绘谱提供Q200宏代谢组检测服务）
临床队列及研究思路
纳入两个独立队列-发现队列和验证队列，均包括成人起病1型糖尿病、2型糖尿病患者及健康对照，共218例受试者，通过宏基因组测序检测其肠道微生物，靶向代谢组学测定其粪便和血清代谢物，进而利用机器学习构建诊断标志物模型。
图1. 研究思路
肠道微生物群特征
成人起病T1D患者的整体细菌群落与其他两组显著差异，而病毒和真菌组成无显著差异。微生物组成上，经校正后，与HCs组相比，成人起病T1D患者仍有15个差异类群，T2D患者有9个差异类群，其中3个是两者共有的特征菌。微生物功能上，与HCs和T2D患者相比，成人起病T1D患者的“丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢”和“核苷酸切除修复”途径明显富集。
图2. 肠道微生物群特征
越来越多的证据表明，病毒和真菌在维持肠道微生态平衡和代谢性疾病中也起着重要作用，研究人员进一步探讨了不同研究组中细菌、病毒和真菌优势种之间的关系。成人起病1型糖尿病患者肠道细菌-病毒和肠道细菌-真菌跨界关系较HC组显著减弱，特别是噬菌体与有益细菌之间的正相关关系。这些结果表明，在成人发病的T1D中，细菌-病毒或细菌-真菌跨界关系的显著改变可能导致疾病的发展，噬菌体与其细菌宿主之间的强正相关性可能对维持肠微生态平衡至关重要。
粪便/血清代谢物特征
研究人员分析了与HCs组相比，成人起病T1D组和T2D组的差异代谢物，其中成人起病T1D组的酚酸及其衍生物明显减少，特别是没食子酸和3,4-二羟基苯丙酸，产SCFA细菌和SCFAs（如丁酸和丙酸）显著降低。相关性分析显示，HC富集细菌与HC富集代谢物具有较强的正相关关系，而与糖尿病富集代谢物呈负相关。另外，一些低水平的酚酸及其衍生物与产SCFA细菌呈正相关，这些细菌主要属于毛螺菌科、梭菌属和厌氧菌属。
图3. 粪便/血清代谢物与细菌相关性分析
另外，研究人员进一步分析了成人起病T1D与HC之间差异代谢物和差异菌分别与临床指标的相关性，揭示了在成人起病的T1D中，肠道菌群、代谢物和胰腺细胞自身免疫之间存在潜在联系。
诊断标志物分析
基于以上发现，研究人员进一步利用机器学习技术在发现队列中构建了6种肠菌和6种代谢物的诊断模型，并在外部验证队列中证明其良好效能，可准确区分成人起病1型和2型、及成人起病1型和健康者。
图4. 不同疾病类型的诊断模型分析
小结
本研究首次利用宏基因组学和代谢组学揭示了成人起病T1D患者与T2D患者/健康者的肠道微生物及代谢物特征差异，阐明了成人起病T1D患者独有的宿主-微生物-代谢物相互作用的特征规律，提出了基于肠道微生物和代谢物的算法模型可作为不同类型糖尿病鉴别诊断的辅助工具，为实现临床精准决策提供了数据支撑。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2023.102132
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