脓毒症现状
脓毒症（sepsis）是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征。除全身炎症反应综合征和原发感染病灶的表现外，重症患者还常有器官灌注不足的表现。大体包括既往的败血症和脓毒血症。
脓毒症发生率高，根据发达国家的数据估计，全球每年大约有3150万例脓毒症和1940万例严重脓毒症患者，并可能导致530万例患者死亡，这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。脓毒症的病情凶险，病死率高，据国外流行病学调查显示，脓毒症的病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因。脓毒症治疗花费高，医疗资源消耗大，严重影响人类的生活质量，已经对人类健康造成巨大威胁。
脓毒症HAT治疗
目前临床治疗以控制感染源、应用抗微生物药物、液体复苏等为主。2017年，Marik等[1]首次报道联合氢化可的松（皮质醇）、维生素C、硫胺素（维生素B1）（即HAT方案）治疗脓毒症。近年来，有回顾性研究显示联合应用能改善脓毒症及感染性休克患者的器官功能障碍，并有可能降低病死率[2]。
HAT方案应用的理论依据
脓毒症患者普遍存在维生素缺乏
脓毒症时机体处于高代谢状态，对维生素需求增加。同时患者肠道功能障碍导致摄入不足，进而出现维生素的严重缺乏[3]。其中感染性休克患者缺乏维生素C和维生素B1的比例高达 50%[3]。
维生素C、维生素B1、氢化可的松生理作用
■ 维生素C：作为抗氧化剂，可清除体内自由基的电子供体，减轻血管内皮细胞损伤、减少细胞凋亡，减少炎症介质，调节免疫功能，其亦是内源性儿茶酚胺合成的重要辅助因子及增敏剂。
■ 维生素B1：作为抗氧化剂发挥抑制脂质过氧化的作用，是体内重要辅酶，缺乏会导致糖代谢有氧氧化障碍，乳酸水平升高，还原型辅酶Ⅱ生成减少。
■ 氢化可的松：脓毒症由于神经内分泌细胞损伤、糖皮质激素受体下调等因素，导致下丘脑‑垂体‑肾上腺轴HPA轴效应失活。小剂量氢化可的松能增加感染性休克患者的全身血管阻力以维持组织灌注压，减少血管活性药物使用，改善器官功能障碍[4]。
HAT方案中药物的协同作用
糖皮质激素可通过增加维生素C转运蛋白的表达而促进维生素C吸收；维生素C可减轻糖皮质激素受体氧化应激相关损伤；氢化可的松联合维生素C可减轻脂多糖诱导的人肺微血管内皮细胞损伤；硫胺素可降低高剂量维生素C所导致的草酸盐肾病的风险[7]。
维生素C体外或体内研究示意图[7]
HAT方案治疗脓毒症研究现状
目前关于HAT方案的相关随机对照试验（RCT）相对较少，但现有研究也提出了一些证据。Marik等人研究提示[1]，HAT方案能显著降低脓毒症及感染性休克患者病死率、改善SOFA 评分、减少血管活性药物使用。除此，宋文亮[2]等回顾多项RCT试验研究表示，对于脓毒症及感染性休克患者，HAT治疗方案对于改善SOFA评分、病死率等方面均有效果。
HAT方案启用时间
目前关于此方案并无统一定论，各项研究存在差异（9.9-25.8h）。已知感染性休克较脓毒症患者存在更严重的组织灌注不足，HAT的随机试验中由于纳入了不同病情差异的病例，导致研究结果出现不同。维生素C在治疗中主要起抗氧化作用，减轻活性氧导致的细胞损伤，在脓毒症早期就以出现活性氧损伤，因此宋文亮等人认为，早期脓毒症未进展至感染性休克的患者更可能从HAT方案中获益。
HAT方案应用剂量与疗程
■ 药物剂量：HAT方案药物剂量差异主要体现在维生素C的剂量。多数研究维生素C应用剂量为6.0 g/d。Fowler等[5]使用了更高剂量的维生素C（50 mg/kg，每6小时次）观察到治疗组患者第28天全因死亡率低于对照组。但此前有研究显示每日静脉注射维生素C10g，会增加患者草酸盐排泄、代谢性碱中毒概率，且未达到较好的治疗效果[6]。因此应用大剂量维生素C要保持谨慎，关于氢化可的松与维生素B1使用，目前暂未见相关副反应报道，但相关使用，都应保持合理，必要时进行药物浓度检测，提高用药疗效。
■ 应用疗程：目前HAT方案应用疗程存在差异，在4-10d，因此关于维生素C、维生素B1、氢化可的松以血药浓度为目标的个体化治疗方案具有一定意义。
HAT方案价值
经济价值
脓毒症患者治疗费用高昂，尽管全球已投入大量精力致力于脓毒症治疗药物的研发，但目前尚无临床转化成果。HAT方案符合经济、安全的用药原则，若循证有效，可显著减轻全球经济负担。
临床应用价值
虽目前相关随机对照试验存在结果不统一，但根据现有研究分析，宋文亮[2]等认为，脓毒症早期未发展到感染性休克患者、原发感染灶已控制患者、治疗时存在维生素B1缺乏患者，使用HAT方案效果可能会更好，或可改善患者器官功能障碍、减少脓毒症患者血管活性药物使用时间。
总结展望
目前HAT方案研究相对较少，虽已有部分研究证明其可靠性与实用性，但仍需更多高质量的RCT实验。在使用HAT方案治疗时，不推荐应用较高剂量的维生素C（>10g/d）进行干预治疗，最好可以检测血中维生素C、维生素B1水平，进行目标导向治疗[2]。
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参考文献
[1] Marik PE, Khangoora V, Rivera R, et al. Hydrocortisone,Vitamin C, and thiamine for the treatment of severe sepsis and septic shock: a retrospective before‑after study[J]. Chest, 2017, 151(6): 1229‑1238. DOI: 10.1016/j.
chest.2016.11.036
[2]宋文亮, 吴健锋. 氢化可的松,维生素C,硫胺素联合方案在脓毒症治疗中的争议与价值[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(17):4.
[3] Dizdar OS, Baspınar O, Kocer D, et al. Nutritional risk, micronutrient status and clinical outcomes: a prospective observational study in an infectious disease clinic[J].Nutrients, 2016, 8(3):124. DOI: 10.3390/nu8030124.
[4] Annane D, Renault A, Brun‑Buisson C, et al. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock[J]. N Engl J Med, 2018, 378(9):809‑818. DOI:10.1056/NEJMoa1705716.
[5]Fowler AA, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of Vitamin C infusion on organ failure and biomarkers of inflammation and vascular injury in patients with sepsis and severe acute respiratory failure: the CITRIS‑ALI randomized clinical trial[J]. JAMA, 2019, 322(13): 1261‑1270. DOI:10.1001/jama.2019.11825.
[6] de Grooth HJ, Manubulu‑Choo WP, Zandvliet AS, et al.Vitamin C pharmacokinetics in critically ill patients: a randomized trial of four Ⅳ regimens[J]. Chest, 2018,153(6):1368‑1377. DOI: 10.1016/j.chest.2018.02.025.
[7] Fujii T , Fowler R , Vincent J L . Vitamin C and thiamine for sepsis: time to go back to fundamental principles[J]. 2020.
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