为您科普：什么是伴随诊断？

近年来，随着” 个体化医疗” 、”靶向治疗”等在临床尤其是肿瘤领域如火如荼地应用，使得伴随诊断悄然走进了大众视野。你肯定听说过“伴随诊断”，但你是否知道：什么是伴随诊断？伴随诊断为何对癌症治疗如此重要？伴随诊断和精准医疗有什么关系？接下让我们为你一一解答这些问题。

美国 FDA 于 2014 年 8 月 6 日颁布了伴随诊断指南，该指南可帮助分辨哪一种病患需要进行伴随诊断测试，从而指导企业在开发药品的同时也开发一个伴随诊断的测试方案^[1]。

伴随诊断是体外诊断中的一类，它提供的信息对于安全有效地使用相应的治疗产品（药品或生物制品）至关重要。为了安全有效地使用相应的治疗产品，伴随诊断检测是必不可少的，其目的包括:

1. 识别很可能从治疗产品中获益的患者

2. 识别使用该治疗产品进行治疗可能增加严重不良反应风险的患者

3. 监测治疗产品治疗的反应，目的是为了调整治疗的时间，剂量或停药等

4. 监测治疗产品对治疗的反应，以调整治疗(如治疗计划、剂量、停药)，更好的实现安全性和有效性

5. 识别患者，在人群中确定该治疗产品已被充分研究并发现安全有效的患者，即，该治疗产品在其他人群中的安全性和有效性的信息不足^[2]。 

伴随诊断包括用于特定检测的试剂、质控样本和配套仪器等，是一个整体成套的检测系统。伴随诊断体系必须确保试剂的稳定性、检测的准确性和实验室内及实验室间的重复性。因此，一个完整的伴随诊断体系包括特定靶位的检测试剂和配套仪器等，以及标准化的质控样本、经验证的检测条件、有临床数据验证的判读标准及阈值。此外，检测前样本的处理和检测的质控管理流程也是确保诊断结果的重要因素。安捷伦已经开发出了全方位伴随诊断解决方案，来实现对样本的检测，受到了许多药厂的青睐。

作为伴随诊断启示篇，1998 年 FDA 批准的抗癌药物曲妥珠单抗在未提出以 HER-2 过表达作为患者分层前，其在不选择患者中的总体疗效及副作用等表现曾对曲妥珠单抗地位引起多方争论，直到提出以 HER-2 过表达/ HER-2 基因拷贝数扩增的“伴随诊断”结果进行分层后，才为人所熟知，现在它已成为乳腺癌中阳性人群( HER-2过表达/ HER-2 基因拷贝数扩增的患者)不可或缺的治疗方案。

同样的故事，重现在在肺癌患者中 EGFR 的敏感性突变人群中，针对 ALK、ROS1、BRAF 基因改变的药物应用于非小细胞肺癌和黑色素瘤、甲状腺癌中，C-KIT 基因检测用于甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤等^[3]。这些实例，一步一步地证明了伴随诊断在癌症治疗的必要性和重要性。

伴随诊断在靶向药物的研发过程中发挥着越来越大的作用，也越来越得到各个药物研发厂家的重视。免疫治疗最近几年来已经成为肿瘤治疗的热点方法之一，安捷伦 Dako 研发的伴随诊断试剂 PD-L1 检测已经在多个国家获得批准上市。对于非小细胞肺癌，不同免疫治疗药物的伴随诊断试剂PD-L1的克隆号不一样。当前 PD-L1 的抗体主要克隆有 22C3、28-8、SP263、SP142 等，但是由于这些抗体的灵敏度和特异性不一样，导致结果解读存在一定的差异，为其普及到临床实践带来不少挑战。有文献报道了美国 FDA 批准的用于抗 PD-1 治疗的 2 种广泛使用、药物特异性、肿瘤细胞 PD-L1 检测试剂( 28-8 和 22C3 )的表达，结果显示二者在肺癌患者中，总体百分比一致率达到了 97-98%^[4]，这些研究结果为 22C3 及 28-8 使用于免疫治疗药物的肺癌病人进行 PD-L1 抗体检测提供了重要依据。

美国 FDA 已经批准 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 用于胃癌、宫颈癌、尿路上皮癌的 PD-L1 检测，这是首个经 FDA 批准的用于确定能够接受 Keytruda 治疗的宫颈癌患者的诊断试剂^[5]。需要注意的是，对于不同的适应症，判读标准及阳性判断值不同，检测者应及时调整，以保证其结果可反映适应症下患者的疗效效应情况。 可见，伴随诊断是一个需要多环节的严谨配合与验证的完整体系。

伴随诊断是帮助临床医生找到带有特定靶位变化的患者，在提高靶向药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本方面发挥关键作用，是实现肿瘤精准医疗的基石。

伴随诊断是一个整体、每一环节都受多方验证的成套检测系统, 只有视它为一整体、严格质控下，才能确保伴随诊断的精确性及可重现性，最终为患者找到最佳治疗方案提供正确的依据。 

合适的患者(意味着) – 正确的检测结果  –  正确的解读  – 接受正确的治疗

参考文献

1. 陈菁. 伴随诊断——个体化治疗助推器. 药学进展，2015,39(6)463-477.

2.https://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm407297.htm

3. 韩晓红，沈胤晨，石远凯。肺癌个体户靶向治疗伴随诊断的新进展.中华检验医学杂志，2015，38（10）：649-652.

4.BatenchukC, Albitar M, Zerba K, et al. A real-world, comparative study of FDA-approved diagnostic assays PD-L1 IHC 28-8and 22C3  in lung cancer and other malignancies.J Clin Pathol, 2018, 71(12): 1078-1083

5. https://www.marketwatch.com/press-release/agilent-companion-diagnostic-gains-expanded-fda-approval-in-cervical-cancer-2018-06-12