景杰学术| 解读
心血管疾病是全球的头号死因，根据世界卫生组织2016年统计数据，占全球总死亡人数的31%。心力衰竭（Heart Failure, HF）简称心衰，是大多数心脏疾病发展的终末阶段。
扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)和缺血性心肌病(ischemiccardiomyopathy，ICM)是造成心衰的两个主要原因。相关研究通常集中在“上游”组学，如全基因组测序和转录组测序等，从细胞外基质重塑、炎症信号、氧化应激、线粒体功能障碍和支链氨基酸代谢等层面揭示了一定的信息，然而这些上游的变化是否能翻译到蛋白质水平并进一步通过酶水平传递到下游代谢物，仍有待进一步探索。
近日，国际专业学术刊物Nature Communications上发表了针对心力衰竭的蛋白质组学研究新成果。研究首次对大量冷冻保存的人ICM和DCM左心室组织进行了全面的整合组学（蛋白组+代谢组）筛查，填补了前期研究的空白，发现两种心肌病共有的或独有的一些通路和因子，为疾病诊断和治疗靶点开发提供新资源。此外，研究还发现了ICM和DCM中的一些共有因子与性别存在较强的互作关系，有助于人们更好地了解男女之间不同的心力衰竭发病机制。
一、ICM和DCM的蛋白组+代谢组分析
绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，因此左心室是研究心衰的最直接也最理想的材料。研究人员搜集了来自44个心力衰竭患者的的51个左心室样本（样本策略），立即在手术室内进行速冻（-196℃）。以组织病理学正常的健康左心室样本为对照，进行了无偏的蛋白质组分析以及靶向的代谢组分析（质谱策略）。
图1、技术流程
研究共鉴定到3264个蛋白质，其中2614个蛋白至少在33个样品中有定量信息。与健康心脏相比，ICM和DCM分别得到185和377个差异蛋白，153个为共有的差异蛋白，其中血清淀粉样蛋白A（SAA1）下降幅度最大，这也是首次在人ICM心肌中发现该蛋白的扰动（图2）。许多细胞外基质蛋白的表达也发生了显著变化，这是心脏重塑的一个公认特征。此外，ICM中的von Willebrand因子和5-羟色胺的改变，暗示血小板以及凝血级联的激活，强调了ICM的动脉粥样硬化血栓形成机制。
图 2、ICM和DCM的差异蛋白分析
靶向的代谢组学分析发现，与健康心脏相比，ICM和DCM心脏共同的核心调节代谢物有13种，包括甲状腺素、核黄素-5-单磷酸酯（也叫黄素单核苷酸FMN）、嘌呤和嘧啶核苷酸等，这些核心调节代谢物有可能成为新的治疗靶点或生物标志物。
二、蛋白质组和代谢组的通路&网络分析
作者进一步利用差异蛋白和差异代谢物做了通路富集分析。在ICM和DCM中，分别发现9条和10条通路存在蛋白质和代谢物水平上的调节。其中共有的通路如甲状腺激素的合成、碳水化合物的消化和吸收、雌激素信号通路和醛固酮调节的钠重吸收通路等，它们可能是晚期心力衰竭的核心调控通路（图3）。
图3、ICM和DCM的蛋白质和代谢物水平的通路分析
接下来，作者对所有蛋白质和代谢物进行成对的网络分析，以确定共同调节的节点。在两种心肌病中，细胞外基质蛋白（紫色）占据了大多数结节，再次强调了它们在心肌重构中的重要性。同时补体级联蛋白也占有一定比例。
图4、ICM和DCM的蛋白质和代谢物水平的网络分析
三、蛋白质组和代谢组与性别的互作分析
由于心血管疾病的临床表现、治疗反应和心力衰竭类型等方面呈现出明显的男女差异，所以研究者最后检查了蛋白质和代谢物是否与性别存在交互作用，发现了几种新的性别互作因子，例如FMN、短链酰基肉碱、鸟氨酸、TMAO和一氧化氮和酶抑制子等。
图5、代谢物-性别互作图（A），以及蛋白质-性别互作图（B）
综上所述，本研究首次对大量冷冻保存的人ICM和DCM左心室组织进行了全面的“下游”组学筛查，研究结果一方面印证了之前的研究报道，如纤维化重塑、氧化应激和局部心脏甲状腺代谢紊乱等；另一方面也发现两种心肌病共有的或独有的一些通路和因子，为今后开发新的诊断和治疗靶点提供参考。
更有意思的是，作者还发现了ICM和DCM中的一些共有因子与性别存在较强的互作关系，有助于人们更好地了解男女之间不同的心力衰竭发病机制。作者还创建了一个交互式的在线知识库（https://mengboli.shinyapps.io/heartomics/）供研究使用，为心力衰竭的更深入研究提供了帮助。
参考文献
Li, M., et al., （2020）. Core functional nodes and sex-specific pathways in human ischaemic and dilated cardiomyopathy. Nature communications.
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