2020年11月13日至11月16日，中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会（筹）成立大会暨第一届会议在广州市君通华泰宾馆顺利召开。会议邀请了华中科技大学同济医学院王建枝教授，上海交通大学医学院基础医学院院长程金科教授，浙江大学转化医学研究院院长孙毅教授，福建师范大学生命科学学院院长欧阳松应教授，杭州景杰生物科技有限公司程仲毅博士等，作为大会汇报人就“蛋白质修饰与疾病”相关的国内外最新研究进展展开讨论，旨在提升我国在该领域的研究水平。
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王建枝教授：Tau蛋白异常翻译后修饰与阿尔茨海默病神经退行性变及其靶向治疗策略
华中科技大学同济医学院博士生导师，教育部“长江学者”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者王建枝教授，向大会作题为“Tau蛋白异常翻译后修饰与阿尔茨海默病神经退行性变及其靶向治疗策略”的报告。教授在hTau转基因鼠、过表达AAV-hTau病毒小鼠及AD患者脑组织均发现STAT1的激活，从而抑制NMDARs的转录及表达，导致突触损伤和记忆障碍。此外，hTau过表达还能抑制海马DG区局部神经环路内GABA能信号的传递，引起神经干细胞源性的星形胶质细胞增生增多，神经元新生减少，从而破坏了成年海马神经发生，导致AHN障碍。随后，王建枝教授也指出，tau蛋白翻译后修饰的类型不同也与其致病性高度相关，比如，tau蛋白的苏木化修饰可竞争其泛素化修饰，抑制tau蛋白的降解。最后，王建枝教授提出未来利用PROTAC技术，开发特异性靶向tau蛋白或tau蛋白修饰位点的药物，将是治疗AD的全新策略。
王建枝教授
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程金科教授：线粒体蛋白质SUMO修饰调控线粒体代谢应激
上海交通大学医学院基础医学院院长，上海交通大学医学院医学科学研究院细胞信号转导研究室主任程金科教授，作主题为“线粒体蛋白质SUMO修饰调控线粒体代谢应激”的学术报告。程金科教授提出了SENP1-Sirt3轴调控细胞对代谢应激的反应模式，研究发现SUMO特异性蛋白酶1（SENP1）能够调控去乙酰化酶SIRT3的SUMO化修饰，调控线粒体蛋白乙酰化修饰，继而：1）提高细胞线粒体中脂肪酸氧化活性；2）增强T细胞抗肿瘤免疫活性；3）保护小鼠线粒体DNA损伤延缓衰老等作用。
程金科教授
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孙毅教授：SAG/RBX2 E3连接酶——从靶标识别到药物发现
浙江大学转化医学研究院院长，密歇根大学放射肿瘤学系终身教授，美国科学促进会（AAAS）会士孙毅教授，向大会作题为“SAG/RBX2 E3 ligase: From target identification to drug discovery”报告。孙毅教授团队在国际上首次克隆了凋亡敏感基因SAG（Sensitive to Apoptosis Gene, SAG）, 鉴定了SAG在细胞凋亡、肿瘤发生、新生血管形成中起到的关键作用。大量研究已表明，无论是在肺腺癌或是肺鳞癌中，SAG都处于高表达的状态。在小鼠模型中，基因敲除Sag或是利用MLN4924抑制Sag活性，都可以抑制在KrasG12D突变导致的肺癌发生。此外，SAG和APC/C 二个E3泛素连接酶存在着相互间的负向调控，确保细胞周期的正常运行，而破坏该平衡会导致细胞增生和耐药。
孙毅教授
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许兴智教授：PARP1和CHK1协调的PLK1激酶活性，促进同源重组介导的DNA损伤修复
深圳大学医学部副主任，特聘教授许兴智教授，长期致力于DNA损伤修复与癌症的研究，是我国DNA修复领域的核心召集人之一。此次报告中，许兴智教授详细介绍了其最新的研究工作“PARP1 and CHK1 coordinate PLK1 kinase activity during the DNA damage response to promote homologous recombination-mediated repair”。多聚（ADP-核糖）聚合酶PARP和水解酶PARG是DNA损伤修复重要的酶。在细胞系中，许兴智教授发现PARP-1可以调控PLK1快速地募集至DNA损伤部位，而PARG则能将PLK1从DNA损伤部位移除。进一步研究发现，CHK1可以和PLK1特异性结合并使S137/T210位点发生磷酸化修饰，重要的是，S137位点的磷酸化修饰程度增强可以抑制PLK1与PARP-1的特异性结合，从而影响DNA损伤后的修复过程。
许兴智教授
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欧阳松应教授：嗜肺军团菌的泛素武器
在日常生活中，我们要面临各种病原微生物的威胁，军团菌就是其中之一。据了解，当前现已分离了超过30种军团杆菌，至少19种是人类肺炎的病原，其中最常见的为嗜肺军团菌，占比达85%~90%。福建师范大学生命科学学院院长欧阳松应教授长期致力于运用X射线晶体学、冷冻电镜、病原学等研究方法研究病原体与宿主免疫系统间互作的分子机制。
此次会议中，欧阳松应教授以“嗜肺军团菌的泛素武器”为主题做了学术报告。欧阳松应教授通过cryo-EM解析了人源蛋白酶体调节蛋白PA200及其与20S蛋白酶体复合物的结构，并通过HPLC-MS及其他生物化学手段发现PA200具有两个独特的孔道，以及孔道中结合的小分子，并阐明了PA200诱导20S孔道打开的分子机制。欧阳松应还介绍了，嗜肺军团菌效应蛋白SidJ可以被宿主体内的一个钙调蛋白Calmodulin（简称CaM）结合并激活，进而通过谷氨酸化修饰（Glutamylation）抑制SidE家族泛素连接酶活性的分子机理，为临床治疗嗜肺军团菌感染的药物治疗提供了新靶点。此外，不同于SideE家族效应蛋白，欧阳松应教授的研究还发现嗜肺军团菌另一种蛋白MavC会以谷氨酰胺转胺酶方式催化泛素分子的Gln40与E2结合酶UBE2N，从而完成对UBE2N的泛素化修饰并抑制其功能。
欧阳松应教授
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程仲毅博士：蛋白质翻译后修饰与肿瘤代谢
杭州景杰生物科技有限公司CEO程仲毅博士，长期从事蛋白质组学、蛋白质修饰组学的精准医学研究和转化应用，尤其在利用蛋白质组学策略研究赖氨酸新型酰化修饰的生理功能及其与临床疾病关系等工作中，做出了突出贡献。
程仲毅博士形象地将蛋白质翻译后修饰比喻为蛋白质“皇冠上的明珠”，认为其在调控细胞功能、疾病的发生发展方面起着无与伦比的作用。在精准医学时代中，杭州景杰生物公司倚靠公司自有的全球唯一“蛋白质组学——生物信息学——靶向验证——抗体与试剂盒开发”整合性平台，在深入研究经典蛋白质修饰类型，如磷酸化、泛素化、乙酰化的工作基础上，还对诸如赖氨酸琥珀酰化、巴豆酰化、乳酸化等新型蛋白质修饰的生物学功能有了更为全面的理解。
程仲毅博士举例说道，继芝加哥大学赵英明教授团队2011年在Cell报道了赖氨酸巴豆酰化修饰作用后，景杰公司便积极和北京大学基础医学院院长尚永丰院士、清华大学李海涛教授、华中师范大学翁杰敏等课题组展开合作，在国际知名学术期刊Molecular Cell、Cell Research上，发表了有关巴豆酰辅酶A的水解酶CDYL及巴豆酰化修饰在生殖调控的关键作用、巴豆酰化修饰的阅读器AF9 YEATS以及去组蛋白巴豆酰化酶HDACs等重要创新科研工作结果。
随后，结合最新发表于生物预印本bioRxiv的有关tau蛋白琥珀酰化修饰的工作，程仲毅博士强调，利用蛋白质修饰组学系统地分析关键蛋白质的各种修饰改变及其在疾病进展中的动态变化，将是助推未来精准医疗实现真正“精准”的重要手段。最后，结合乳酸、Warburg效应在肿瘤代谢重塑过程的重要功能，程仲毅博士还针对芝加哥大学赵英明教授团队2019在Nature报道的前沿发现——赖氨酸乳酸化修饰——的应用前景展开了详实的分析。
程仲毅博士
随着蛋白质组学技术的进步，新型酰化修饰的蛋白质组学分析使我们以一种更为全面且新颖的视角去研究各种癌症的代谢生理，探究肿瘤发生机理、鉴定肿瘤标志物以及全新药物靶点。从广度上来讲，多种新型酰化修饰被不断发现，且各自在功能和调控机制上有不同的倾向性，展现了这一新兴研究领域的广阔前景；而从深度上来讲，机制的研究愈发精细，从最初的组蛋白调控作用，到如今进展迅速的非组蛋白调控机制，都体现出酰化修饰作为一种广泛存在的修饰类型具有多样的生物学功能。
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