重磅综述 | 脂质信号转导如何影响寿命

麦特绘谱

2020.12.03

作者麦特绘谱

TA的动态

黄花清瘦人不瘦，狂风不动一身愁。当代俊男靓女们无不谈“脂”色变，对其避而远之，为了甩掉它也是八仙过海，各显神通。其实，脂质作为生物体必需的组分，其功能也是至关重要的。小编今天就和大家分享一篇德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所Linda Partridge教授团队2017年10月发表在Trends in Biochemical Sciences杂志上，题为“Good Ol’ Fat: Links between Lipid Signaling and Longevity”的综述文章，文章对脂质信号转导通路与寿命的相关性研究进行了回顾和综述。

通讯作者：Linda Partridge教授

（图片源于网络）

摘要

衰老是疾病发生发展的最大风险因素之一。因此，理解调节衰老的生物分子及其机制对于开发改善老年人健康寿命的最优干预措施至关重要。通常认为脂肪对长寿具有负面影响，因而忽略了对它的研究。但最近的研究发现脂质作为信号分子可能对健康和长寿有益，并且这些研究还揭示了衰老和脂质信号之间的复杂联系。本篇综述总结了目前的一些证据，指明脂质代谢的变化，特别是脂质信号转导的变化，是影响健康衰老的潜在机制。

要点

1. 衰老是复杂的，对其基本机制的深入理解为干预和促进健康长寿奠定了基础。

2. 多种延长寿命的干预措施在进化上是保守的，因此在模式生物中的衰老研究与人类息息相关。

3. 最近的研究指出，线虫在多种寿命延长措施的干预下，特定的脂质信号分子可作为线虫的健康调节剂。

4. 脂质信号转导与衰老间的关系是一个方兴未艾的领域，并且在促进健康和延长寿命的干预方面具有巨大潜力。

衰老可以被调节

环境和遗传干预可以延长多种模式生物的寿命，这一发现促使众多科学家去研究和探索衰老的生物学基础。通过对衰老相关疾病（如癌症，神经退行性疾病和代谢性疾病等）机制的研究，可以帮助我们探寻预防这些疾病的最佳方案。最近有科学家提出了九种不同的衰老特征，这为我们探究长寿和健康衰老的潜在机理提供了参考准则。这些标志物相互作用，尤其是在代谢水平更甚，但调控这些互作的机制我们仍知之甚少。有趣的是，最近多个研究指出多种脂质在延长寿命的干预措施中具有重要作用，这表明脂质代谢可能在健康衰老中处于关键地位。这篇综述主要关注最近研究所揭示的脂质信号分子，特别是在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中的脂质分子，在延长寿命的干预措施中所发挥的作用。这些脂质信号大多数通过核受体（nuclear receptor，NR）转录因子来诱导寿命延长的转录变化，而其他信号则通过再平衡脂质的稳态来达到延长寿命的结果。最后，本文还讨论了这些脂质及其效应物的保守性，以及它们如何在包括人类在内的不同生物中发挥作用。

秀丽隐杆线虫的核受体和永久性幼虫形成

生物体对不同环境条件做出应答的能力是保证发育和长寿的基础。生物可以通过例如产生激素和调节核受体等不同方式来整合这些反应。为了应对多种外界刺激，核受体作为分子开关，其反式激活活性受到亲脂性激素的控制。

因为寿命短且易于基因操作，秀丽隐杆线虫已成为探究延长寿命的干预措施以及多种核受体在其中扮演角色的关键模式生物。在秀丽隐杆线虫研究最多的核受体是DAF-12（永久性幼虫形成相关基因）。daf-12和大约30个其他daf基因能够控制L1幼虫发育状态的转换，使幼虫或进入一种被称为永久性幼虫的耐压滞育状态，或进入生殖发育的状态（框1）。DAF-12反式激活活性受其配体dafrachronic酸（dafrachronic acids ，DA）的调节，DA是胆固醇衍生物，其生成受到环境条件的严格控制。除了永久性幼虫的形成，DAF-12还调节脂质代谢，发育周期和寿命。DAF-12调节寿命的方式很复杂，因为它可以在低温或高温情况下分别延长或缩短寿命。有趣的是，温度影响寿命的调节机制与DA无关。

框 1. 秀丽隐杆线虫的生命周期

线虫的生命周期已经被广泛描述，简而言之，在受精卵的胚胎发育之后，线虫经历了四个不同的幼虫阶段（L1-L4），最终达到成年和性成熟。在L1结束时，过度拥挤、高温或饥饿等压力条件会触发线虫采取另一种称为永久性幼虫的发育途径，永久性幼虫可以在压力条件下长期存活。一旦条件改善，永久性幼虫在L4阶段恢复发育，然后达到成年并繁殖。

图I. 秀丽隐杆线虫在22°C的生命周期箭头上的数字代表从上一阶段过渡到下一阶段需要的时间（小时数）。

由胆固醇和胰岛素信号介导的长寿

其他延长寿命的干预措施也需要DAF-12及其配体DA。一个经典的例子是胰岛素/胰岛素样生长因子信号（the insulin/insulin-like growth factor signaling，IIS）通路，这是一个进化保守的营养感知网络，它调节包括发育和寿命在内大量的生物学过程。IIS通路的抑制能够延长多种模式生物的寿命，这些影响部分是通过调控保守的FOXO转录因子介导的。在线虫中，哺乳动物胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）的同源基因daf-2和胰岛素受体的突变导致长寿线虫的产生，而这种长寿需要线虫FOXO同源转录因子DAF-16的存在。有趣的是，daf-2与daf-12基因相互作用以调节寿命，这种相互作用是复杂的，因为DAF-12分别在DA存在或不存在的情况下，在daf-2突变的线虫中起到延缓衰老或促进衰老的作用。这一观察结果表明，DAF-12和DA都是抑制IIS来诱导长寿的基础（图1）.

图1 减少胰岛素/胰岛素样信号（Insulin/Insulin-Like Signaling，IIS）以依赖DAF-16/DAF-12/NSBP-1的方式延长寿命。在野生型秀丽隐杆线虫中，IIS磷酸化并负调控胆固醇结合蛋白NSBP-1和DAF-16转录因子。当IIS减少，这些蛋白去磷酸化并迁移到细胞核中，并以胆固醇依赖的方式相互作用以调节促长寿基因的转录。通过减少IIS延长寿命的过程也依赖于DAF-12及其配体DA。在没有DA或胆固醇过高的情况下，IIS减少的线虫线虫不能最大限度地延长寿命。缩写：C，胆固醇；DA，dafrachronic酸；I，胰岛素；P，磷酸。

IIS的减弱与寿命之间的关联不仅受到DAF-16的调控，还受到多种其他蛋白质的调控。其中，线虫固醇结合蛋白1 （the nematode sterol-binding protein 1，NSBP-1）作为胆固醇的探测器，因其能结合胆固醇而备受关注。NSBP-1与DAF-16相似，在高胰岛素信号下被AKT磷酸化，进而被迁移出核。相反，当IIS减弱，并且当胆固醇浓度较低时，DAF-16和NSBP-1进入细胞核并相互作用（图1）。这两种蛋白质都调节部分与脂质代谢和衰老相关的基因的转录。然而，NSBP-1是否可以调控额外的DAF-16靶基因，以及这种FOXO调控机制是否在哺乳动物中保守，尚不清楚。此外，DAF-12和DAF-16在永久性幼虫形成时对DA合成产生了负反馈，这表明它们的相互作用影响了胆固醇水平，可能通过NSBP-1对衰老进行调节。

DAF-12的果蝇同源转录因子DHR96通过调节多种靶基因以结合胆固醇和调节脂质代谢。由IIS减弱诱导的增强型外源性解毒作用需要DHR96参与，但延长寿命不需要，而且延长寿命不受该基因移除的影响。daf-12的哺乳动物同源转录因子法尼酯X受体（farnesoid X receptor，FXR）也参与胆固醇和脂质代谢。FXR的表达随衰老相关的内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激而降低，并在脂肪肝的发展中发挥着重要作用。然而，目前尚不清楚FXR是否在哺乳动物寿命调节中发挥作用。除了调节不同NR的活性，IIS还可以调节甲羟戊酸途径，从而产生固醇和异戊二烯类化合物，这为IIS及其与胆固醇的相互作用增加了额外的复杂性。

饮食限制是否通过脂质信号促进长寿?

IIS网络的激活与饮食限制（dietary restriction，DR）有关，这是最有效的延长寿命和促进健康的干预措施。DR可笼统的定义为通过减少食物摄入量以避免营养失调，在80多年前首次报道了DR延长大鼠寿命的研究。从那以后，研究表明，DR可以提高酵母、线虫、果蝇、小鼠甚至灵长类动物的健康和寿命。此外，DR在人类中也能改善健康状况，并且对与衰老相关疾病（如癌症、糖尿病和心血管疾病）的风险因素产生有益影响。在秀丽隐杆线虫中，至少存在9种不同的DR机制，它们在调节寿命的方式上存在差异。这些机制大致可以分为以下三类。

图2 不同的饮食限制（Dietary Restriction，DR）模式依赖脂质信号促进长寿。对秀丽隐杆线虫不同的DR干预存在（至少有部分存在）独立的延长寿命的机制，但它们似乎都依赖于某些转录因子的调节，这些转录因子对假定的脂质信号起反应。因此，eat-2突变导致的寿命延长依赖于NHR-49和NHR-62，尽管它们各自的脂质配体（如果存在）尚不清楚。NHR-62也参与了BDR延长寿命的过程，至少在低食物供给情况下是这样，该过程需要NHR-8和DA的参与，尽管它们相互作用的性质尚不清楚。IF依赖于DAF-16和AP-1以实现最大程度的寿命延长，但NSBP-1是否在其中发挥作用尚不清楚。

通过eat-2突变限制饮食

eat-2的基因突变扰乱了线虫咽部的乙酰胆碱受体亚基，减少吞咽和食物摄入，从而模拟DR，延长寿命可高达40%。有趣的是，通过对eat-2突变体的RNAi筛选，发现肝核因子4α（hepatic nuclear factor 4α，HNF4α）样NR同源物nhr-62是DR诱导延长寿命的关键因素（图2）。DR的其他特征，如甘油三酯降低和自噬增强，也至少部分依赖于nhr -62依赖的转录调控。此外，NHR-62控制脂肪分解和脂肪酸去饱和相关基因的表达，进而暗示了脂质代谢在这种DR介导的寿命延长中的作用。

除了NHR-62，另一个HNF4α样同源物NHR-49也能调节线虫的脂质代谢和寿命。这种NR对于eat-2延长寿命也是必需的，通过RNAi敲低nhr-49后，会使eat-2延长寿命的结果反转。eat-2的寿命延长依赖于NHR-49对β-氧化相关基因的调控。然而，是否有脂类作为NHR-49或NHR-62的配体仍不清楚（图2）。在小鼠和果蝇中，HNF-4调节脂肪代谢以应对饥饿，其配体是游离的脂肪酸。因此，有可能是HNF-4蛋白控制了一个基因网络来调节“饥饿信号”的产生。在DR中，这些信号将依次作为这些NR的配体和寿命调控的基础。

通过稀释细菌性食物来限制饮食

大约40年前，有学者首次报道了稀释细菌性食物（Dilution of bacterial food，BDR）可以延长秀丽隐杆线虫的寿命。BDR线虫中DA生物合成的关键酶DAF-9的表达水平升高。令人惊讶的是，在这种情况下，延长寿命需要DA但不需要它的受体DAF-12。相反，DA依赖于另一种NR，即NHR-8，它调控胆固醇平衡，对寿命延长发挥有益作用（图2）。此外，NHR-8作用于let-363的上游。let-363是mTOR的线虫同源物，而mTOR是一种重要的代谢调节剂，能够对营养摄取作出反应，进而影响生殖细胞系的可塑性。这一观察结果很有趣，因为DR通常与生育率下降有关，尽管在果蝇中寿命和繁殖力是不相关的。虽然还不清楚DA是否直接与NHR-8结合，但这些结果提供了一种新的联系，即在DR中，类固醇信号、mTOR和寿命之间是相互联系的。强调这一点很重要，BDR通过调节转录因子SKN-1的功能，以非自主的细胞方式调节寿命，这提示存在一个或多个“饥饿信号”。此外，NHR-62似乎部分调控了BDR的应答，这提示该转录因子参与了至少两种不同的DR，即eat -2突变和BDR。

饮食限制的间断性禁食方法

间断性进食（intermittent fasting，IF）是另一种以充足的食物供给和完全停止食物供给为周期变化的DR模式。与之前介绍的DR模式类似，IF能延长诸如小鼠和线虫等的许多物种的寿命。有趣的是，与足量喂食的小鼠相比，IF干预的小鼠摄入的卡路里与之持平甚至更多，但IF却仍有延长寿命的作用。这种现象提示了IF能诱导某种比卡路里摄入量更重要的“饥饿信号”。两天供给食物两天停止供给食物的间断性禁食模式能延长秀丽隐杆线虫的生命周期，而这是依靠至少两种转录因子：DAF-16和AP-1实现的。这两种转录因子对IF诱导的长寿的调节机制部分是通过影响E3泛素连接酶的表达，而E3泛素连接酶通过反式作用使蛋白稳定（蛋白质合成和降解过程的调控）以响应“饥饿信号”（图2）。

线虫不能合成胆固醇，将胆固醇从食物中移除会终止IF对寿命延长的诱导作用。仅移除成年阶段线虫的胆固醇供给能够得到类似的结果，这说明这种作用与其所处的发育阶段无关。由于DAF-2诱导的长寿需要NSBP-1对DAF-16的调节，而NSBP-1的调控又受胆固醇的影响，研究者猜测IF诱导的寿命延长可能也与NSBP-1与胆固醇及DAF-16的结合相关。使用RNAi干扰DAF-16或NSBP-1表达能部分削弱IF诱导的寿命延长作用，这与之前的猜想一致。然而，关于胆固醇是如何调节DAF-16，是仅调节其亚细胞定位还是同时调节其反式激活能力，目前的研究仍未给出明确的答案。

饮食限制影响哺乳动物的脂肪代谢

在哺乳动物中，DR同样能延长寿命，影响脂肪的储存和如生长激素(growth hormone，GH)、瘦素和脂联素等多种激素的生成。这些激素同时也受一种下丘脑来源的促生长激素释放激素（growth-hormone releasing-hormone，GHRH）的调节。缺乏GHRH的小鼠有着较低的瘦素水平和较高的脂联素水平，相对而言也更为长寿。然而，已经过GHRH敲除处理的长寿小鼠，其寿命仍能通过DR被进一步延长，这说明DR并不依赖于这一特定的激素调控衰老过程。

一项关于DR对小鼠和大鼠转录水平的改变的荟萃分析发现，与激素信号通路和脂质代谢相关的基因被严重干扰。在小鼠中的进一步研究指出，DR会影响多种脂肪酸的饱和度和脂肪酸链的延伸。有趣的是，DR引起的脂质改变与正常衰老过程不同，后者更倾向于特定地影响磷脂的构成。因此，DR调节寿命的背后机制之一，可以被认为是通过调节脂质的代谢来实现的，尽管其因果关系仍不明确。

数项在人体内进行的研究建立了胆固醇水平与死亡率间的关系。有趣的是，先前进行的人口研究结果发现，长寿个体的后代相对的含有更健康的胆固醇标志物。这表明了家族性的长寿可能调节控制胆固醇的稳态。特别的，对饮食进行短干预（限制12.5—25%的卡路里摄入）已足以使胆固醇标志物回归一个更健康的水平。这些结果进一步强调了胆固醇稳态与寿命之间存在着显著的联系。然而，胆固醇作为一种信号分子在哺乳动物衰老过程中发挥的有益作用目前尚不清楚。

生殖细胞系清除信号与长寿的关系

与DR及抑制IIS通路类似，生殖细胞系的清除也是一种有效的干预手段，在包括线虫、果蝇、小鼠、大鼠乃至人类的多种生物的寿命延长中发挥作用。多项研究表明，生殖细胞系能够产生部分协调衰老和生殖的信号，其在脂质代谢过程中发挥着重要作用。在秀丽隐杆线虫中，生殖系清除会促进脂肪的积累，寿命延长以及压力抵抗能力的提高。这些表型与SKN-1，TCER-1，DAF-16、NRs DAF-12、NHR-80和NHR-49等多种转录因子的调控有关（图3）。

图3 生殖细胞系清除通过调节脂质代谢延长寿命。生殖系细胞阻遏DA的生成，这将导致DAF-16和DAF-12的转录活性被抑制。与之相对的，生殖细胞系清除使DA的重新产生，通过TAF-16和DAF-12激活包括脂质代谢基因在内的促长寿基因的转录。以上这些改变促进了相应脂质信号的产生，并激活了诸如NHR-49、NHR-80及SKN-1在内的促进长寿的下游转录因子。然而目前我们对这些脂质信号尚不了解，对油酰乙醇酰胺（oleoylethanolamide，OEA）在生殖细胞系清除下是否作为NHR-80配体也尚不清楚。

与IIS通路的抑制类似，DAF-12同样需要DA的协助，且daf-12突变后，通过生殖系清除引起的寿命延长作用被废止了。而daf-9或daf-36等编码DA生物合成相关酶的基因发生突变时，生殖细胞系清除的线虫的寿命减少，这与DAF-12对DA的依赖相一致。由此得出DAF-12与DA的相互作用是生殖系清除引起的寿命延长机制的基础。

除了DAF-12，生殖细胞系清除引起的寿命延长也依赖于DAF-16以及转录因子对诸如脂肪酶和乙酰辅酶A还原酶等的靶标基因的调控。这些基因参与脂质的代谢调控并且产生特定的脂质信号，这些脂质信号在生殖细胞系清除的条件下诱导寿命的延长。进一步地，生殖系清除的线虫的DAF-12可以在肠道中产生一种亲脂信号，该信号可以通过KRI-1蛋白促进DAF-16的核定位。

另一种NR，NHR-80，在生殖系清除调控的长寿中发挥关键作用。NHR-80调控一种能产生油酸的去饱和酶，FAT-6的转录。油酸是一种单不饱和脂肪酸，该脂肪酸的生成能巩固长寿表型。然而，关于油酸是如何有利于长寿表型的目前仍不清楚。并且由于NHR-49和NHR-80在DR和生殖系清除引起的长寿中发挥着关键作用，这些干预措施在衰老调控中可能有着部分共同的机制。

生殖系清除通过上调如哺乳动物溶酶体相关脂肪酶(lysosome associated lipase，LIPA)的同源物LIPL-4等脂肪酶促进脂肪的分解。秀丽隐杆线虫的脂肪储存于肠道中，LIPL-4在肠道中的过表达能诱导长寿。然而，尽管脂肪的分解代谢增加，生殖系清除的秀丽隐杆线虫却有着更多的脂肪积累。这些额外积累的脂肪来自于未消耗的卵黄，而激活SKN-1的信号分子也来自于此。SKN-1，一种与哺乳动物Nrf2同源来自于“cap’n’collar ”家族的转录因子，在调节蛋白酶活性和脂质稳态相关基因的表达过程中发挥着关键作用。有趣的是，最新研究发现，经生殖系清除处理后，不仅脂质分解代谢过程被激活，脂质合成代谢过程也被激活了。脂质转化效率的提高是通过DAF-16和TCER-1实现的，这两种蛋白质也都是生殖系清除引起的长寿中所必须的。这种对寿命的调节模式在进化过程中相对保守，因为脂质转化效率的提高也是DR介导的果蝇寿命延长的基础，而DR也能提高小鼠的脂质转化效率，因此生殖系清除与DR在维持脂质稳态方面有着部分重叠的功能作用。

脂质在治疗疾病和延长寿命上的应用

在秀丽隐杆线虫中，LIPL-4似乎还通过生成一种单不饱和脂肪酸即脂肪酸油酰乙醇酰胺（OEA）来诱导寿命延长。OEA作为一种新型的溶酶体信号分子，可以通过结合溶酶体脂质伴侣LBP-8，来诱导其核定位并激活NHR-80和NHR-49的活性。有实验表明，通过饮食添加OEA可以延长线虫的寿命，这进一步凸显了脂质信号在延长寿命中的关键作用。然而，目前尚不清楚该脂质信号是否以细胞自主方式起作用，和/或OEA是否通过调节NHR-80和NHR-49下游的基因转录来影响寿命。有文献表明在DR和生殖系清除下，这些NRs与长寿相关，因此我们可以猜测这种长寿调控模式会在进化上趋于保守。

除了OEA外，补充其他单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids， MUFA），例如油酸和棕榈油酸，也可以延长线虫的寿命，但并非所有的油酸都有功效。另外，MUFA（不包括其衍生的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids， PUFA））还可以延长组蛋白-3-赖氨酸-4三甲基化（H3K4me3）缺陷的线虫的寿命。此外，还有研究表明，MUFA丰富的饮食似乎可以预防人类的糖尿病和心血管疾病。但是目前尚不清楚这些MUFA如何发挥其有益作用。相比之下，ω-6PUFA延长线虫寿命的机制是相对清楚的，ω-6PUFA主要通过诱导线虫细胞的自噬来延长其寿命。此外，ω-6PUFA和其他PUFA在人细胞系中也可以诱导自噬（框 2），因此，这个机制在进化上可能是保守的。MUFA，PUFA和寿命之间的关系很复杂。在长寿线虫和长寿人类的后代中观察到较高的MUFA：PUFA比值，这表明较高的PUFA含量可能有害。一般认为，PUFAs更易于氧化，它可以通过进一步产生自由基来增加氧化损伤。因此，只有特定的PUFA在没有达到临界阈值的情况下才可能对生物体具有有益作用。

随着脂质代谢在衰老过程中的作用逐渐被人们所了解，利用已有的知识来治疗疾病的时机已经到来。例如，最近的一项遗传学筛查显示，通过遗传或药理学方法抑制胆固醇的生物合成足以改善Rett综合征小鼠模型的运动表现并延长其寿命。类似地，Cockayne综合征的小鼠模型在补充了酮体β-羟基丁酸酯后，改善了其衰老相关表型。这些研究强调了脂质代谢调节在多种疾病治疗中的重要作用。相应地，儿童使用中链甘油三酸酯（medium-chain triglyceride， MCT）补充剂可用于治疗耐药性癫痫，目前已被广泛应用。MCT补充剂会促进人体转换为生酮状态，其中脂质成为首选的能量来源。同样，最近发现酮体补充剂可将肌肉中的能量源从糖酵解转变为氧化态的脂质。这种转换增强了人在体育活动中的表现，但是否有助于健康和寿命的延长还有待确定。这些发现令人兴奋，因为这说明这些脂质补充剂不仅可以用于疾病的治疗，而且还可以用于促进健康的衰老。

框 2. 自噬和脂质代谢

自噬是一种高度调节的过程，可响应包括饥饿等多种应激降解细胞成分，与健康和长寿高度相关。自噬起始于自噬体（autophagosome， AP）（一种膜结构）的形成，自噬体接着吞噬分子和/或细胞器，随后与溶酶体融合并降解内含物。因为AP的形成需要特定的脂质，因此会受到多种膜成分的调节。例如，在酵母中的研究表明，在内质网区域富含的脂质，如磷脂酰肌醇3-磷酸酯，可以募集参与AP形成的蛋白质。此外，脂质稳态是正常自噬的基础，因为负责TG和固醇酯的酶的缺失会完全阻断饥饿诱导的自噬。这些研究强调了脂质稳态在自噬调节中的基本作用，而且这种调节不仅发生在调节自噬相关基因的脂质信号/转录因子水平上，而且还发生在膜成分水平上。

脂质组学引领潮流

为了鉴定和定量与上述多种干预措施相关的脂质种类，研究人员正在利用脂质组学领域的最新进展，即通过质谱技术分析脂质代谢物。脂质组学正在迅速打开通往信息新世界的大门，这些信息能够指出在调控各种生物过程中起关键作用的各种脂质物。例如，最近开展的一项关于脂质组成的荟萃分析研究了多种组织内各种脂质与最大寿命之间的相关性，这项研究涉及了包括小鼠，蝙蝠和人类在内的多达35种不同物种。该分析表明，在长寿命物种中更容易发现以饱和状态存在的结构脂质。虽然没有直接分析，但这一观察结果也显示了较高的MUFA：PUFA比率。相比之下，与能量相关的脂质，例如甘油三酸酯（triacyglycerols， TG），在长寿命物种中更可能处于不饱和状态。尽管还处在起步阶段，这项研究仍强调了脂质组学研究在鉴定脂质种类及其与长寿相关性方面的潜能。

结束语和未来方向

最近的研究开始发现不同脂质（尤其是信号分子）与衰老调节之间的显著联系。有趣的是，本文讨论的多种延长寿命的干预措施都包括对延长寿命至关重要的潜在蛋白质和脂类。例如，在IIS减弱和生殖系清除的过程中，DAF-12和DAF-16都参与了寿命调节。类似地，NHR-49和NHR-80是DR和生殖系清除过程中诱导长寿的基础。此外，脂质代谢和特定脂质分子（例如油酸）的积累对于干预诱导的长寿甚至正常衰老也十分重要。所有这些结果都表明尽管脂质代谢处于不同的水平，但仍然受多种延长寿命的干预措施的影响，这进一步支持了脂质促进长寿的效应。但是，这些开创性研究也留下了许多待解决的问题（请参照悬而未决的问题）。未来的研究应通过调节参与脂质代谢的酶的表达来解决脂质信号、其调节的转录因子以及其对脂质稳态的影响之间的关联。

悬而未决的问题

1. 我们可以使用特定的脂质作为促进健康和延长寿命的干预措施吗？

2. 饥饿信号是否可以延长寿命？如果可以，他们是否是保守的，并且在正常情况下是否能促进健康长寿？

3. 哪些细胞/器官产生的脂质分子与健康和长寿相关？

4. HNF-4相关转录因子是否能调节线虫以外生物的寿命？

5. 补充的脂质（例如中链脂肪酸）是否能与特定的NR结合或促使代谢机制向增强的脂质转化，进而产生饥饿信号？

6. 脂质代谢增强（转换）是寿命调节的保守机制吗？

7. 我们还能识别出其他促进健康和延长寿命的脂质信号吗？它们与已知或未知NR相关联吗？