Physiol Rev | 脂肪酸受体在健康与疾病中的作用（下）

上期文章《Physiol Rev | 脂肪酸在健康与疾病中的作用（上）》围绕（1）FFAs代谢；（2）饮食和FFAs分类；（3）FFAs和GPCR几个方面进行了总结归纳。本期将重点围绕几类脂肪酸受体展开论述。

信号和亲和力：FFAR1是与Gq蛋白偶联的受体可激活磷脂酶C（PLC），通过1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）或二酰甘油诱导蛋白激酶C（PKC）磷酸化增加细胞内Ca²⁺水平。据报道MCFAs和LCFAs都可以激活FFAR1。表2总结了FFA对FFAR1的亲和力值。MCFA和LCFA都可以以微摩尔浓度激活FFAR1。相比饱和FA，不饱和FA更易激活FFAR1，并且DHA是FFAR1最有效的激动剂。饱和脂肪酸的FFAR1活化能力取决于碳链长度，而棕榈酸（C16）是饱和脂肪酸中最有效的配体。

生理功能：研究表明FFAR1在FFA或合成配体介导的信号传导中以不同生物学和生理学功能发挥重要作用。FFAR1在各类组织中均有表达，其中在胰腺胰岛素分泌细胞、肠L和K细胞、免疫细胞、味蕾和中枢神经系统中高表达（图5）。有研究证实LA和DHA等LCFA可以促进MIN6细胞（小鼠胰岛素瘤细胞）中葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），肠道中FFA也可以通过FFA受体（包括FFAR1）刺激肠内膜不同类型细胞释放胰高血糖素样肽1（GLP-1）和胃抑制多肽（GIP）及胆囊收缩素（CCK）等激素。除此之外，FFAR1在味觉、抗炎、止痛、神经系统情绪调节等方面均有研究。自FFAR1激活被证明能促进胰岛素分泌和葡萄糖耐量，FFAR1激动剂的开发已经被探索作为T2D和肥胖症的治疗靶标。许多靶向FFAR1的化合物被建议作为治疗T2D和肥胖症的药物，其中一些已经开展临床试验，不过还没有一种药物被批准用于临床。

信号和亲和力：研究发现FFAR4与G_q蛋白偶联，配体激活FFAR4上调细胞内Ca²⁺水平。与FFAR1不同，没有研究证实FFAR4与G_i或G_s蛋白偶联。至于下游信号通路，在特定研究条件下，FFAR4激活后导致ERK1/2和磷酸肌醇3-激酶被激活，但确切的级联机制仍不清楚。尽管FFAR1和FFAR4的氨基酸序列仅有10％的同源性，但FFA对FFAR4的活性与FFAR1相似，不过FFAR4更倾向于将C18多不饱和脂肪酸作为内源性配体（表2）。

生理功能：尽管FFAR4在不同的组织和细胞类型中广泛表达，但在肠道、免疫细胞、味蕾和脂肪细胞表达更高。与表达模式一致，FFAR4涉及多种生物学和生理功能，如能量调节，免疫稳态和神经元功能（图6）。体内或体外表明FFAs刺激FFAR4信号促进了GLP-1分泌，并增加小鼠体内的循环胰岛素水平；FAs通过FFAR4可促进脂肪组织和肠道等组织的局部免疫反应；FFAR4在脂质感应和能量控制中也发挥关键作用。据报道，肥胖受试者脂肪组织中FFAR4表达明显高于瘦型受试者，而分离的人胰岛中FFAR4的表达水平与胰岛素的分泌和细胞内浓度呈正相关，表明FFAR4是T2D的潜在药物靶标。FFAR4的合成配体如TUG-891、GW9508已被认为是糖尿病和肥胖的潜在治疗药物。

信号和亲和力：FFAR2可以被SCFAs如乙酸盐（C2）、丙酸盐（C3）和丁酸盐（C4）激活。SCFAs是FFAR2主要的天然驱动剂，在配体反应中显示出物种依赖性变化。单个SCFA激活FFAR2的能力如表3，但临床和小鼠体内激活能力有所不同。SCFA受体FFAR2可与G_i/o蛋白家族及G_q蛋白家族偶联。FFAR2的这种双重偶联的信号传导机制的生理意义仍然不清楚。

生理功能：FFAR2在脂肪组织、肠、胰岛细胞和免疫组织中表达，并在各种生理功能中起重要作用（图7），如肠道激素分泌、脂肪形成和脂肪积累、抗炎、神经系统调控。研究还表明，通过区分激活FFAR2启动子元件的途径，可以预测并改变FFAR2表达和功能。从而为肥胖、结肠炎、哮喘、过敏、癌症等FFAR2相关疾病的治疗提供了新的药物靶点。

信号和亲和力：研究表明FFAR3可以被丙酸盐（C3）、丁酸盐（C4）和戊酸盐（C5）等SCFA激活。SCFA刺激FFAR3可抑制cAMP产生并促进ERK1 / 2磷酸化。SCFA激活FFAR2的能力如表3。此外，受体异源化对于其独特的信号传导或功能影响也是一个待研究的问题。

生理功能：FFAR3在身体各种组织中均有表达，包括脂肪组织、肠、外周神经系统和免疫细胞（图8），在脂肪因子分泌、肠激素分泌、免疫系统、神经系统方面发挥重要作用。例如，丙酸盐（C3）激活FFAR3会导致脂肪组织释放瘦素，肠内分泌细胞释放GLP-1和PYY；CD8⁺ T细胞的代谢和功能变化部分由SCFA通过FFAR3介导；FFAR3通过肾素释放调节血压。

GPR109A：GPR109A/HCA2被鉴定为烟酸受体，可以被酮体β-羟基丁酸和丁酸激活，但不能被乙酸和丙酸激活。GPR109A是一种G_i/o偶联蛋白，在结肠上皮细胞中表达；而在无菌小鼠中表达降低。丁酸盐介导的GPR109A活化通过巨噬细胞和DC促进抗炎特性抑制结肠炎症和癌变，并诱导结肠中产生IL-10和调节性T细胞的分化。此外，GPR109A也在脂肪组织中表达，通过调节脂肪巨噬细胞来调节脂质代谢。

GPR170和GPR31：GPR170也称为oxoeicosanoid受体1（OXER1）。GPR170与G_i蛋白偶联，是花生四烯酸代谢产物家族的受体，如5-羟基二十碳四烯酸（5-HETE）和5-氧代二十烷酸（5-oxo-ETE）。而GPR31是另一种花生四烯酸代谢产物12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）的受体，并与G_s蛋白偶联。GPR170在人白细胞，尤其是嗜酸性粒细胞，以及一部分嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞中高度表达。GPR31在PC-3前列腺癌细胞系中高度表达。GPR170和GPR31可激活MEK-ERK 1/2信号通路，与GPR170不同，GPR31激活NF-kB但不会引发[Ca²⁺] _i增加。由于这些受体被花生四烯酸代谢物激活，它们可能参与炎症和过敏反应。GPR31作为肠道微生物丙酮酸和乳酸的受体还可以诱导肠CX3CR1⁺细胞中树突突起的作用。不过GPR170的确切功能仍不清楚。

GPR132：GPR132是几种LA代谢产物（如9-羟基十八碳二烯酸（9-HODE）和13-HODE）和花生四烯酸代谢产物（5-HETE，12-HETE和15-HETE）的受体。GPR132通过与G_i和百日咳毒素不敏感的G_q蛋白偶联介导[Ca²⁺] _i增加。9-HODE激活GPR132促进角质细胞中IL-6，IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌来抑制细胞增殖。因此，可以认为9-HODE在人皮肤中通过触发这些细胞因子的分泌来阻止受损细胞的增殖。此外，GPR132缺陷型小鼠会出现缓慢进行性消耗综合征，其特征是淋巴细胞浸润到各种组织中。

GPR84：GPR84是MCFA十一烷酸（C11）和月桂酸（C12）受体。GPR84与百日咳毒素敏感的G_i/o蛋白偶联，主要在骨髓、肺和外周血白细胞中表达。LPS诱导激活的巨噬细胞和嗜中性粒细胞中GPR84表达增加。MCFA还可导致小鼠单核细胞/巨噬细胞系RAW264.7细胞中IL-12 p40亚基的产生。在肥胖患者和HFD诱导肥胖小鼠的3T3-L1前脂肪细胞和脂肪组织中，脂肪形成诱导可上调GPR84。GPR84介导的浸润性巨噬细胞在脂肪组织中释放TNF-α加剧肥胖和T2D发展。尽管GPR84缺失对以MCFA饮食（富含椰子油）小鼠的体重和葡萄糖耐量没有影响，但可导致肝脏甘油三酯生成增加。因此，GPR84在免疫和代谢反应中起重要作用，并可能介导免疫细胞和脂肪细胞之间的串扰。

GPR119：GPR119主要在肠内分泌细胞和胰腺β细胞中表达。油酰乙醇酰胺是小肠中产生的一种内源性大麻素的单不饱和类似物，是GPR119内源性配体，可通过GPR119降低大鼠食物摄入和体重增加。另外，GPR119可被2-单酰基甘油如2-棕榈酰甘油、2-亚油酰基甘油和2-油酰基甘油活化。GPR119通过直接诱导胰腺β细胞GSIS和间接促进肠内分泌细胞分泌GLP-1和GIP，从而激活G_sα促进胰岛素分泌。

Olfr78：Olfr78是一种嗅觉受体，是乙酸盐和丙酸盐（而不是丁酸盐）受体。Olfr78与G_s蛋白偶联，在肾血管中表达，参与血管中肾素分泌。因此，肠道微生物SCFA通过Olfr78调节肾素分泌来调节血压。Olfr78也在结肠的肠内分泌细胞中表达。尽管尚不清楚该SCFA受体的代谢作用，但推测其通过内分泌系统参与能量代谢。

游离脂肪酸受体（FFARs）是在各种组织和细胞中表达的营养传感器。FFARs主要被FFA激活，FFA来源于食物和胃肠道中消化产物或微生物发酵产物。体外和体内研究表明，FFARs的生理功能有助于调节能量代谢和免疫系统。FFARs也可通过信号通路以G蛋白（G_q或G_i/o）依赖性或G蛋白非依赖性途径激活[Ca²⁺] _i、cAMP或ERK1 / 2而发挥其生理功能。但对FFAR生理功能的某些方面仍不清楚。了解每个FFAR对调节体内代谢能量和免疫反应的相对作用，可能有助于深入了解通过饮食维持体内稳态的机制。

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