景杰学术 | 报道
2021年4月12日，Allan I. Levey教授、Thomas S. Wingo 教授团队在Nature Neuroscience（IF=20.071）上公布了最新研究成果。文章中对376名参与者背外侧前额叶皮质样本的蛋白质组学数据和抑郁症最新的GWAS数据进行了全蛋白质组关联分析（PWAS）。研究鉴定到19个基因可通过调节其脑蛋白丰度参与抑郁症的发病，其中9个在独立的PWAS分析中被重复鉴定到，具有更高的可信性，为抑郁症的进一步机制研究和治疗提供了有希望的新靶点。
全蛋白质组关联研究(Proteome-Wide Association Study, PWAS)是一种检测蛋白质功能改变介导的基因表型关联的新方法。通过蛋白质的功能变化将基因和表型联系起来，在功能与机制研究领域表现出广泛的应用前景。值得一提的是，这是继PWAS分别运用于大脑动脉粥样硬化 (CA）、阿尔兹海默症（AD）研究之后[2，3]，Allan I. Levey教授团队再次针对抑郁症进行系统分析。这引起我们对于其他疾病的密切关注，包括帕金森、癫痫等神经系统性疾病。
2020年5月，在发表在Nature Neuroscience的研究中， Allan I. Levey教授及其合作者对438个大脑的背外侧前额叶皮层样本进行了全蛋白质组关联分析（PWAS），并对大脑动脉粥样硬化 (CA）及其他8种年龄相关性脑病理（Aβ、神经原纤维缠结、大梗死、微梗死、大脑淀粉样血管病、TDP-43、路易氏小体、以及海马硬化）进行了详细的神经病理学的评估。鉴定到与大脑动脉粥样硬化相关的114个蛋白，23个大脑动脉粥样硬化（CA）和阿尔兹海默症（AD）共有的蛋白质，并进一步提示了CA与AD之间的潜在因果关系。
2021年1月，Allan Levey和Thomas Wingo公开了他们对376名参与者背外侧前额叶皮质样本的蛋白质组学数据。研究共鉴定到8400种蛋白质并完成定量。进一步与已有的AD GWAS结果进行比对，发现11个基因通过顺式调节的脑蛋白丰度发挥作用，并与AD发病机制高度相关。研究结果发表在专业期刊Nature Genetics上。
Levey教授是ISI神经科学领域的高引用研究员，是国际公认的神经生物学专家。获得过多个奖项,包括Derek Denny-Brown Neurological Scholar Award, Heikkila Research Scholar Award及 Health Advancement Research Award等。近年来，Levey教授运用包括全蛋白质组关联研究在内的蛋白质组学技术，在脑科学和神经系统疾病方面做出了诸多原创性工作。
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2019年4月，Allan I. Levey教授在著名学术期刊Nature Communications上发表论文，首次利用蛋白质组学对认知轨迹进行研究。研究者通过对纵向评估的老年成人脑供体进行无偏倚的蛋白质组学与认知轨迹关联研究，研究发现了579种与认知轨迹相关的蛋白质，特别是38种神经病理学相关的中枢蛋白质，可作为未来认知轨迹机制研究的目标。
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2020年4月， Allan I. Levey教授及其合作者再次在国际专业学术期刊Nature Medicine(IF =30.641)发表了最新研究成果，报道了迄今为止最大的阿兹海默症相关蛋白质组学研究。研究人员运用蛋白质组学技术和靶向蛋白质组技术（PRM），对健康人和患有阿兹海默症患者的总共2,000多个人脑组织样本和近400个脑脊液样本进行系统分析，研究确定了反映大脑生物过程的关键蛋白质共表达网络，为阿尔兹海默症的临床诊治提供了新的治疗靶标和生物标志物。
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2020年6月，Allan Levey和加州大学洛杉矶分校自闭症研究与治疗中心主任Daniel H. Geschwind教授合作，对代表阿尔茨海默病（AD）、无症状AD、进行性核上性麻痹（PSP）的1000多个死后大脑进行了高通量Label-Free定量蛋白质组学分析。研究结果揭示了AD发展早期和晚期的蛋白质组学变化，同时鉴定到与疾病进展相关的蛋白共表达网络，包括疾病早期神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和免疫应答模块，以及疾病晚期的mRNA剪接和线粒体模块。研究结果发表在Cell Reports上。
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2020年10月,Allan Levey和Nicholas T. Seyfried在Science Advances发表最新成果。研究人员使用TMT定量蛋白质组技术，对脑脊液（AD-CSF）和脑组织进行系统分析，鉴定代表广泛阿尔茨海默病（AD）病理生理学的脑脊液（CSF）生物标记物。研究鉴定到与AD相关的，脑和脑脊液中呈现差异和一致性变化的蛋白组差异，为AD的生物标记物的临床应用指明了方向。
单纯基因组学研究，既难以确定具体功能突变，也无法解析突变如何影响性状的具体机制。对大脑蛋白质组的定量分析，能够为我们解释神经系统疾病发生发展提供更透彻的思路，并对进一步的机理和治疗研究提供有希望的靶标。
Levey教授发表的一系列蛋白质组学研究成果，有助于理解包括阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症的大脑系统和机制，并为新的治疗策略确定分子靶点。这引起我们对于其他疾病的密切关注，包括帕金森、癫痫等神经系统性疾病，也提示我们蛋白质组学技术进一步在神经系统疾病研究中的重要意义。
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参考文献（上下滑动查看）
[1] Thomas S. Wingo, et al., 2021, Brain proteome-wide association study implicates novel proteins in depression pathogenesis. Nature Neuroscience.
[2] Aliza P. Wingo, et al., 2021. Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis. Nature Genetics.
[3] Aliza P. Wingo, et al., 2021. Brain proteome-wide association study implicates novel proteins in depression pathogenesis. Nature neuroscience.
[4] Aliza P Wingo, et al., 2019, Large-scale proteomic analysis of human brain identifies proteins associated with cognitive trajectory in advanced age. Nature communications.
[5] Erik C. B. Johnson, et al., 2020, Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nature Medicine.
[6] Aliza P. Wingo, et al., 2020. Shared proteomic effects of cerebral atherosclerosis and Alzheimer’s disease on the human brain. Nature Neuroscience.
[7] Vivek Swarup, et al., 2020, Identification of Conserved Proteomic Networks in Neurodegenerative Dementia. Cell Reports.
[8] Lenora Higginbotham, et al., 2020, Integrated proteomics reveals brain-based cerebrospinal fluid biomarkers in asymptomatic and symptomatic Alzheimer’s disease. Science Advances.
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