近年来基因治疗领域研究迅速发展，每年启动的临床试验也在逐年增加，揭示疾病研究机制、推动临床发展，临床前的科学研究无疑是最重要的基石，结合这些不同领域临床研究趋势，是否能给我们临床前研究带来新思路和新思考呢？下面和小编一起，挖掘一下这其中的奥秘。
来自英国牛津大学的研究人员发表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇分析报告，对AAV基因疗法的临床试验进行了系统分析。
在作者分析的149项特征性临床试验中（94项已完成，另有51项达到了疗效终点）。每年启动的试验数量从2010年的5项增加到2017年的26项。大多数研究都是以安全性和有效性为终点的临床I/II期研究。
可供分析的94项已完成的试验大部分集中在眼、肝、肌肉和中枢神经系统这4个器官组织中， 靶器官为肝脏的静脉注射基因疗法用于治疗代谢和血液病、帕金森病、A型和B型血友病一直是临床试验最多的3个适应证。
图1. AAV基因治疗靶器官及适应症分析
作者对AAV衣壳和启动子使用的演化趋势进行了分析。结果显示，临床中使用最多的仍然是AAV2血清型，AAV2血清型的安全性和有效性证据也是最多的，已完成的试验有40项以上。
自2015年以来，使用AAV8和AAV9衣壳完成中枢神经系统（CNS）递送的药物试验数量持续增加，这反映了基因疗法在中枢神经系统疾病中应用的逐步增长。其它新型衣壳，如AAV-LK03、SPK-100和AAV-HSC15也已获得了进展，但安全性和有效性的证据有限。
图2. AAV临床实验血清型选择趋势
统计显示，临床使用最多的启动子都是泛素启动子（ubiquitous promoter），如CBA、CAG和CMV。在2015年至2019年间，公开启动子的临床试验中，45%都选择了这3种启动子中某一种。然而当我们关注近年来的临床试验，我们可以发现启动子的使用出现了新的趋势，更多的研究者将目光转移到了组织特异性启动子的选择上，有25项以上的临床试验中使用了组织特异性强启动子，如白蛋白和突触素，用以实现基因在特定组织中的表达。同理在肿瘤研究领域，不少研究者也会选择肿瘤特异性启动子，实现肿瘤的靶向性，以减少对健康组织的伤害。
图3. AAV临床实验启动子选择
血清型的选择及启动子的选择是实验从始至终都要考虑的关键因素，那么如何在体内实验中选择AAV的血清型及启动子，如何开展有效体内实验及选择正确的检测方法？欢迎大家参加吉凯基因联合与abcam的线上讲座。
了解了AAV的临床研究趋势，小编通过clinical trials数据库进行检索，对现阶段在研AAV基因治疗药物按照不同的疾病领域进行了划分筛选，截止2021.08.17，AAV在研项目有258项，其中76项处于完成状态，小编选取了具有代表性的产品按照适应症进行了整理：
01
AAV在神经退行性疾病的临床研究
AAV载体设计和相关给药技术的进展使得AAV能够在大脑和脊髓中广泛地传递基因，由于中枢神经系统（CNS）中的靶细胞是长寿命的、不分裂的神经元，单次剂量的治疗可以产生持久的、甚至终生的益处，因此 AAV特别适合于神经系统疾病的治疗。
适应症
公司
药物名称
临床分期
载体选择
帕金森
Axovant
AXO-Lenti-PD
2期
慢病毒载体
MeiraGTx
AAV-GAD
1/2期
AAV-GAD
Voyager
VY-AADC
2期被叫停 数据不全
AAV2-AADC
额颞叶痴呆
Passage Bio
PBFT02
1/2期
AAV1
02
AAV在眼部疾病的临床研究
2017年，FDA批准了罗氏旗下Spark公司的Luxutrna用于治疗RPE65基因突变导致的先天性黑蒙症，标志着基因治疗在眼遗传性疾病上获得了发展成熟。作用于眼部研究的血清型大多为AAV2，由于眼睛是免疫特权器官，血-眼屏障使得眼睛与免疫系统相对独立。使用病毒类载体不易发生免疫应答或全身性不良事件。
适应症
公司
药物名称
临床分期
载体选择
RPE65突变导致的先天性黑蒙症
Spark
Luxturna
2017年上市
AAV2
BioMarin
AAV-RPE65
1/2期
AAV
MeiraGTx
AAV-RPE65
1/2期
AAV5
糖尿病黄斑水肿
4D Molecular
4D-150
1期
AAV
Adverum
ADVM-022
2期
AAV.7m8
湿性年龄相关性黄斑变性
4D Molecular
4D-150
1期
AAV
Adverum
ADVM-022
2期
AAV.7m8
REGENXBIO
RGX-314
2期
AAV8
先天性无脉络膜症
4D Molecular
4D-110
1期
AAV
Spark
SPK-7001
1/2期
AAV
Biogen
BIIB111
3期
AAV2
CNGB3/
CNGA3突变导致的色盲
Applied Genetic Technologies
CNGB3 CNGA3
1/2期
AAV2
BioMarin
AAV-CNGB3AAV-CNGA3
1/2期
AAV
MeiraGTx
AAV-CNGB3
1/2期
AAV8
X连锁视网膜色素变性
Applied Genetic Technologies
RPGR
2/3期
AAV2
BioMarin
AAV-RPGR
1/2期
AAV
Biogen
BIIB112
2/3期未达主要终点
AAV8
MeiraGTx
AAV-RPGR
1/2期
AAV2
莱伯遗传性视神经病变
GenSight
GS010
EMA审查中
AAV2
03
AAV在血液疾病的临床研究
Sangamo、Spark、uniQure公司关于血友病的临床进展均比较顺利，已经进入3期。2021年5月17日， NMPA受理了信致医药科技申报的AAV基因治疗B型血友病BBM-H901的临床试验申请。这是继纽福斯之后，国内申报临床的又一款AAV基因治疗。
适应症
公司
药物名称
临床分期
载体选择
镰状细胞贫血病
CRISPR
CTX001
2期
CRISPR/Cas9
β地中海贫血病
CRISPR
CYX001
2期
CRISPR/Cas9
血友病A
Sangamo
SB-525
3期
AAV6
Spark
SPK-8011
3期
AAV-Spark200
血友病B
Spark
SPK-9001
3期
AAV-Spark100
uniQure
AMT-061
3期
AAV5-FⅨ-Padua
04
AAV在其它遗传类疾病的临床研究
适应症
公司
药物名称
临床分期
载体选择
脂蛋白酯酶缺乏症
uniQure
Glybera
2014年上市2017年退市
AAV1-LPL
脊髓型及萎缩症
诺华
Zolgensma
2019年上市
AAV
法布里病
4D Molecular
4D-310
1期
AAV
Sangamo
ST-920
1/2期
AAV6
X连锁肌小管性肌病
astellas
AT132
clinical
Gene replacement
庞贝病
astellas
AT845
clinical
Gene replacement
Spark
SPK-3006
1/2期
AAV
杜氏肌营养不良症
辉瑞
PF-06939926
3期
AAV9
Solid Biosciences
SGT-001
1/2期
AAV-SLB101
克拉伯病
Passage Bio
PBKR03
1/2期
AAVhu68-GALC
达农病
Rocket Pharma
RP-A501
1/2期
AAV9-LAMP2B
威尔逊病
Vivet
VTX-801
1/2期
rAAV-ATP7B
神经节苷脂贮积症
Passage Bio
PBGM01
1/2期
AAVhu68-GALC
二型粘多糖沉积病
Regenxbio
RGX-121
1/2期
AAV9-IDS
一型粘多糖沉积病
Regenxbio
RGX-111
1/2期
AAV9-IDUA
糖原贮积病1a型
Ultragenyx
DTX 401
1/2期
AAV
鸟氨酸转氨酶缺乏症
Ultragenyx
DTX 301
1/2期
AAV-OTC
血清型的选择及启动子的选择是实验从始至终都要考虑的关键因素，临床研究中需要考虑到由于中和抗体作用导致治疗无效的免疫障碍，因此对于血清型的选择更加困难和复杂，为了提高靶向性，组织特异性启动子的使用也是一个趋势。而作为临床前阶段研究，载体及选择更为后续的临床研究打下坚实基础，那么如何在体内实验中选择AAV的血清型及启动子，如何开展有效体内实验及选择正确的检测方法，欢迎大家参加我们与abcam合作的讲座得到解答。
【参考文献】
1. Kuzmin D A , Shutova M V , Johnston N R , et al. The clinical landscape for AAV gene therapies[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(3).
2. https://clinicaltrials.gov
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