Gut Microbes | 上海中医药大学交叉科学研究院李后开教授团队近日在线发表肠道菌综述文章

近日，上海中医药大学交叉科学研究院李后开教授团队在微生物学期刊Gut Microbes（一区，IF = 10.245）在线发表了题为Akkermansia muciniphila: Is it the Holy Grail for ameliorating metabolic diseases?^[1]的综述论文。该文章结合最新的临床与基础研究数据，对嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）改善代谢性疾病的作用机制进行了详细的阐述，并提出了将A. muciniphila改善代谢的作用从基础研究延伸到临床应用过程中存在的关键问题和解决策略，为下一代益生菌药物的研发提供了重要的理论依据。

嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，简称AKK菌）是由荷兰瓦赫宁根大学微生物学实验室的研究者们Muriel Derrien等人于2004年从人类粪便中鉴定出的一种新的粘液降解菌。它是人体肠道的常驻微生物，约占人体微生物群落的3-5%。大量的研究显示，在患有肥胖、二型糖尿病或非酒精性脂肪肝等代谢性疾病的个体中AKK菌的丰度显著下降，而给予AKK菌干预后可以明显改善由高脂饮食引起的小鼠代谢紊乱、胰岛素抵抗、炎症表达和脂肪沉积等。

随着“靶向肠道菌群”概念的出现，研究者们把目光聚焦于某些特定的肠道微生物，以寻找治疗疾病的新策略。由于AKK菌的作用被不断挖掘，有关AKK菌的研究遍地开花，其改善代谢紊乱的作用被大多数研究者所认可，并且已有相关的益生菌产品被应用于临床以改善二型糖尿病。AKK菌作为一种新生代的“益生菌”，如何靶向升高肠道中AKK菌的丰度进而发挥改善代谢的作用，便成为了研究者们关注的重点。大量动物实验数据表明，某些中药，多酚类成分，植物多糖，甚至是“神药”二甲双胍均可以显著升高AKK菌的丰度，同时表现出改善代谢紊乱的作用。

李后开教授团队在前期实验研究中发现四妙方^[2]以及茶多酚（EGCG）^[3]可以显著升高小鼠肠道中AKK菌的丰度，同时二者均可显著改善由饮食诱导的小鼠的体重增加，糖脂代谢，肝脏脂质积累及炎症表达等。为了深入了解AKK菌与代谢性疾病的相关性，李后开教授团队综合了近年来AKK菌与肥胖、二型糖尿病、非酒精性脂肪肝及心脑血管疾病等代谢性疾病相关的实验研究，详细分析了AKK菌与代谢性疾病的相关性，以及活的AKK菌、巴氏灭活的AKK菌、AKK菌的各种蛋白组分和来自于AKK菌的细胞外囊泡发挥改善代谢作用的相关机制。

AKK菌作为一种粘液降解细菌，可以通过降解粘蛋白产生短链脂肪酸（乙酸和丙酸），并与丁酸产生菌相互作用，促进丁酸的产生，发挥改善机体代谢的作用；同时AKK菌干预可以改善高脂喂养小鼠的肠道通透性，减少LPS渗漏进入血液循环，减轻机体炎症；并且AKK菌可以激活肠道内胃肠激素的分泌，包括GLP-1，GLP-2及PYY，调节宿主能量平衡、改善葡萄糖稳态等。而近年来有研究发现巴氏灭活的AKK菌及AKK菌的不同组分在改善代谢方面却发挥着不同的作用，AKK菌经过巴氏灭活后改善代谢的作用比活菌更好，并且可以显著地增加粪便的能量排泄。AKK菌的不同组分，包括Amuc_1100、P9以及AmEVs等，均可以显著减轻由高脂饮食引起的体重增加和脂肪积累，并调节葡萄糖稳态和肠道屏障。同时，不同组分改善代谢的作用机制也具有特异性，如Amuc_1100可作用于TLR2以调节肠道稳态；新发现的分泌蛋白P9可以与ICAM-2结合以触发L细胞分泌GLP-1；而P9和AmEVs均可刺激IL-6的分泌，进一步诱导GLP-1的分泌以调节宿主代谢等。

另外，本文在阐述AKK菌不同组分改善代谢作用机理的同时，剖析了AKK菌临床应用的局限性，展望了AKK菌作为“下一代益生菌”在改善代谢紊乱方面的应用前景。鉴于AKK菌在改善代谢方面的确切机制刚刚开始被挖掘，有关AKK菌的研究还存在着一些急需解决的关键问题。首先，由于尚不清楚实验使用的AmEVs、P9和其他效应物的剂量与肠道中发现的AKK菌含量之间的等效性，因此无法明确AKK菌的效应物与活菌之间的等效关系，同时无法评判它们在改善代谢方面产生差异机制的原因。其次，仍需要更多的实验研究AKK菌与其他肠道细菌之间复杂的互作关系，这有助于解释为什么在临床患者中，肠道AKK菌含量的不同导致疗效差异。第三，对于AKK菌的研究不应该只停留在单一的物种水平，需要更深入地探索不同培养条件下的AKK菌及AKK菌不同菌株之间的作用差异。最后，由于AKK菌改善代谢的确切的科学基础尚未建全，其是否在大多数的生理状态下均能发挥有益作用仍待考证，研究者们不应被AKK菌铺天盖地的“有益作用”蒙蔽双眼，应该始终辩证地看待任何潜在有益微生物（包括AKK菌）的“良好的效果”。总而言之，尽管AKK菌的作用机制尚不清楚，但AKK菌改善动物和人类代谢紊乱的证据越来越多，AKK菌仍然是在改善代谢中最有前途的微生物之一。

上海中医药大学李后开教授、盛丽莉副研究员为论文的共同通讯作者。李后开教授团队硕士研究生严娟为论文的第一作者，上海中医药大学为论文的第一署名单位。该研究计划得到了国家自然基金（No. 81873059）、上海市自然科学基金（No. 20ZR1453900）、上海市卫健委中医药科研项目（No. 2020JP016）、上海市浦江人才计划（No. 20PJ1413100）和上海申康医院发展中心三年行动计划项目（No. SHDC2020CR2049B）的资助。