质谱成像技术：现状与展望

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近年来，质谱成像技术因其能够直观、快速、简便地呈现出分子在细胞或组织中的结构、空间与时间分布等信息，越来越受到科学家们的关注，并且频繁出现在药物前期发现、临床前研究、食品环境、法医鉴定等各领域的高质量文章中。今天，小编就将结合对各种论文综述的阅读及自身体会，带大家近距离认识“质谱成像技术”。

什么是质谱成像技术？

质谱通过采集化合物的荷质比，获得定性和定量的信息，进而去探究物质本身包含的化合物“是什么？”和“有多少？”这两个根本性问题。而成像技术则是通过一些原位电离源，如DESI（解吸电喷雾电离源）、MALDI（基质辅助激光解吸电离源），与质谱相联，通过可视化的成像软件，使得被检测到的荷质比根据含量不同通过不同强度的色彩呈现，进而提供化合物“在哪里？”的信息。

是什么？有多少？在哪里？ — 质谱成像技术用更直观的手段、多一维的方式去探究目标物质。

质谱成像技术有哪些？

自1997年Caprioli小组提出生物质谱成像技术以来，陆续出现了多种成像技术，如：

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其中MALDI和DESI成像技术商品化较完善，使用范围较广；并且这两种技术与质谱相连，使用范围有一定的互补性。二者结合使用，可实现“全谱图分子成像”，实现对小分子药物、脂质、代谢物、环境污染物和大分子（如多肽、糖、蛋白等物质）的成像分析。

图1. MALDI和DESI成像技术特点

商品化质谱成像产品最新进展

沃特世今年推出的DESI XS加强版，拥有出色的空间分辨率和灵敏度，简便易用。在2020版的基础上新增了高性能喷雾器 (HPS)和加热传输线 (HTL)，灵敏度提升近100倍，空间分辨率可优化至5 μm。还可改装成即插即用的喷针，简便且耐用。

图2. 新一代DESI XS离子源加强版

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我们从以下几个方面评估质谱仪对成像结果的影响。

目前，与成像离子源相连接的多为高分辨质谱。沃特世今年新推出的SELECT SERIES MRT飞行时间质谱拥有相当出色的质量分辨率，当其与DESI或MALDI联用时，可有效消除基质或分子量接近的化合物的干扰。如图2，可清晰呈现m/z788.5233和m/z788.5446分别的成像结果，准确性更高。

图3. 出色的质量分辨率

对于成像质谱和传统LC-MS来说，质谱扫描频率的重要性有所不同，但对成像来说显得更为重要。图3可看出，在相同的样本和空间分辨率条件下，使用较高扫描频率获得结果所用的时间会大大缩短。如使用高达10 Hz的扫描能力，可在保证成像质量的前提下大大提升通量，从而采集更多的样本。SELECT SERIES MRT新型质谱可保证在全质量范围内，质谱分辨率高达200 K、质量精确度在500 ppb的前提下，实现10 Hz的采集速度。 

图4.较快扫描频率的优势 

从本质上来讲，离子淌度技术(IMS)是根据分子的大小、形状和电荷等因素实现快速分离的。而成像技术，如MALDI和DESI得到的质谱图是很复杂的，且未分离的基质可能会对成像结果产生影响。离子淌度技术可在不改变解吸/电离步骤的前提下提供额外的分离维度，可有效避免基质样本及结构类似物的干扰，获得化合物分子量、二级碎片信息及碰撞横截面积(CCS值)信息，以获得更准确的分子空间分布^[2]。如图4，对于m/z相差小于4 ppm的化合物，质谱分辨率需达到870,000才能得到较好的分离。由于这些异构体离子对具有不同的CCS值，即形状结构具有差异，因此通过离子淌度质谱就可对这些化合物进行有效分离。

图5. 离子淌度对具有不同CCS值的异构体进行分离

质谱成像技术应用进展

在药物研发(Discovery及R&D)过程中，必须详细了解药物的药理学、毒性和分布^[1]。质谱成像(MSI)是无须标记，可用于可视化生物组织中内源性化合物^[2]、药物^[3]、脂质^[4]、蛋白质^[5]、肽^[6]和药物输送系统^[7]的二维（和三维）分子分布。因此，该技术不仅能够收集药物和代谢物分布数据，还能收集药效学和生物标志物信息，这些信息在药物开发的多个阶段都非常有价值。

传统应用中常使用动物模型去评价药效及其安全性，但随着近年来动物模型无法真正模拟人体内环境的质疑声越来越高，及更高效评价药物的需求，使用3D细胞培育模型测试药物早期疗效和安全性测试，逐渐引起越来越多业内科学家的关注。英国Sheffield Hallam University, Malcom Clench教授在此领域建树非凡，使用质谱成像技术评价药物对3D细胞模型的药效及毒理研究，非常快速可视化地对样本进行分析，优势非常明显^[8]。Malcom Clench教授对质谱成像技术的前景充满信心，在Waters SYNAPT高分辨系统的基础上又添加了新型高分辨质谱MRT/DESI系统，助力科研工作更高效。

质谱成像技术在药物分布与疗效、毒性研究、药物代谢、药物传递研究、药物与靶点的交互作用研究等方面将大有可为^[1]。

质谱成像在临床环境中的应用前景更可观，不仅能更直观地看到药物作用到病灶产生的影响，在原位或实时手术过程中对患者活检时，进行基于MS的分析将更有助于实现精准医疗。同时，质谱成像以空间分辨的方式监测特定内源性分子（如脂质、肽和代谢物）的变化，以提供对正常或疾病状态的有价值的见解，并且可用作疾病诊断、预后和监测的个性化工具。临床研究中的MSI已大大推进疾病生物标志物的发现，特别是在肿瘤学中，可帮助理解导致某些病理学的分子机制。

在法医学分析领域，开始出现越来越多使用成像技术对指纹、头发、笔迹真假鉴别等方面的应用，可作为现有法医分析手段的有效补充。

质谱成像技术的潜在应用方面远不止于此，如在食品代谢、食品营养物分布和环境暴露组等领域也都有非常多的应用，下图为总结的已发表文献中关于DESI技术主要的应用方向，供大家参考。

图6. 文献中关键DESI技术主要应用方向。

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质谱成像新科普 — “MS环球直播间”

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