“乳”虎添翼，“饰”不可挡 | 乳酸化修饰Cell领衔一键三连，引领科研新热潮

精准医学与蛋白组学

2022.2.08

作者景杰生物

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景杰学术 | 报道

乳酸 ( Lactate ) 是细胞糖酵解途径重要的含碳代谢产物，它的生物学功能因肿瘤细胞中Warburg效应的存在，得到了广泛关注。乳酸化修饰 ( lactylation，Kla ) 是2019年芝加哥大学赵英明教授课题组在Nature杂志报道的蛋白质翻译后修饰类型[1]。后续研究进一步证实，蛋白质乳酸化修饰是乳酸发挥功能的重要方式，参与子宫重塑[2]、肿瘤增殖[3]、神经系统调控[4]、代谢调控[5]等重要生命活动。

近日，国际权威期刊Cell 、Frontiers in Immunology、Epigenetics & Chromatin 上接连发表了乳酸化相关研究成果，报道乳酸化在系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎和胚胎发育中发挥的关键作用，再次扩充了我们对乳酸化修饰生物学功能的新认识。

[Cell]

红细胞线粒体滞留产生I型干扰素引发狼疮

狼疮，也被称为系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE），是一种自身免疫疾病。近日，美国威尔康乃尔医学院Virginia Pascual教授团队在 Cell 发表了题为 "Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE" 的研究成果。该论文全面介绍了自身免疫性疾病狼疮可能是由红细胞(RBCs)发育过程中的缺陷引发的。这一发现有助于对这种疾病患者进行分类和治疗方法的研发。景杰生物为该研究提供乳酸化抗体。

研究人员首先对患病红细胞进行了检测，发现相较于正常细胞，大量狼疮患者的红细胞具有可检测到的线粒体水平。进一步发现在红细胞成熟过程中，一个由缺氧诱导因子（HIF）介导的代谢开关负责激活泛素-蛋白酶体系统（UPS），由于狼疮患者红细胞内的乳酸调控UPS发生赖氨酸乳酸化（Kla），调控代谢开关介导的UPS激活，造成红细胞内的线粒体无法通过自噬清除。一旦异常的红细胞被巨噬细胞摄取，红细胞内的线粒体DNA就会刺激一种强大的炎症途径，称为cGAS/STING途径，这反过来会推动I型干扰素的产生，引起SLE的发生。

图1 SLE发病机制

综上所述，该研究证实了SLE患者中一部分群体的HIF调节的代谢和蛋白酶体途径存在缺陷，从而导致含有线粒体的红细胞的聚集，当这些细胞被巨噬细胞吞噬时，即可激活cGAS/STING依赖性炎症。

[Front Immunol]

酿酒酵母抑制巨噬细胞焦亡减轻溃疡性结肠炎

天津医科大学总医院赵经文教授、王邦茂教授和李炳志教授联合在Frontiers in Immunology上发表题为“Lactic Acid-Producing Probiotic Saccharomyces cerevisiae Attenuates Ulcerative Colitis via Suppressing Macrophage Pyroptosis and Modulating Gut Microbiota” 的研究成果。通过工程化酿酒酵母分泌乳酸抑制巨噬细胞焦化和调节肠道菌群来减轻硫酸葡聚糖钠诱导的小鼠结肠炎，提出了一种有效且安全的溃疡性结肠炎潜在治疗策略。景杰生物为该研究提供乳酸化抗体。

活化的巨噬细胞在溃疡性结肠炎发生发展中起重要作用，研究人员随即用产乳酸的酿酒酵母治疗溃疡性结肠炎小鼠，发现乳酸可以显著降低巨噬细胞中促炎细胞因子IL-1β的水平，抑制M1巨噬细胞极化，还抑制NLRP3炎性体，降低肠道内炎症。进一步研究发现，乳酸能够显着增加巨噬细胞中的组蛋白H3K9乙酰化和组蛋白H3K18乳酸化，抑制巨噬细胞焦化，恢复肠道免疫功能。

图2 乳酸抑制巨噬细胞焦亡

研究人员还发现产乳酸的酿酒酵母具有免疫调节作用，还可以增加结肠炎中肠道微生物群的多样性。在喂食乳酸的溃疡性结肠炎小鼠粪便中检测出具有重要免疫调节功能的醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐和戊酸盐含量均增加，促进肠道健康。

[Epigenetics & Chromatin]

低氧降低组蛋白乳酸化水平抑制胚胎发育

近日，内蒙古大学那顺布和教授团队在Epigenetics & Chromatin发表题为"Hypoxic in vitro culture reduces histone lactylation and impairs pre-implantation embryonic development in mice" 的研究长文。该研究首次表征了小鼠卵母细胞、受精卵和植入前胚胎中H3K18la、H3K23la和泛组蛋白乳酸化的核积累。而且发现体外低氧培养会降低组蛋白乳酸化，进而损害小鼠的植入前发育。景杰生物为该研究提供组蛋白乳酸化抗体。

研究人员首先在大气氧组、体内组、氧梯度组和缺氧组四种氧气浓度下培养小鼠胚胎，发现在囊胚时期氧梯度组和缺氧组中H3K23la和H3K18la水平显著降低。LDHA在糖酵解过程中催化丙酮酸转化为乳酸，因此低氧组中乳酸化水平降低可能受LDHA影响。通过与常氧组对比，发现低氧组中LDHA表达降低，推断低氧培养导致LDHA表达降低，导致乳酸产生减少和组蛋白乳酸化减少。

图3 低氧引起LDHA表达降低，导致乳酸及乳酸化水平降低

为了研究氧浓度对胚胎发育的影响，在不同氧浓度下培养体外受精卵母细胞，发现大气氧组和氧梯度组分别有约94%和约87%的胚胎发育为囊胚，而缺氧组中只有约 37%的胚胎发育为囊胚，表明受精后长期缺氧对着床前胚胎发育的发育潜力有不利影响。除此之外，通过抑制剂抑制LDHA活性，可明显发现胚胎细胞中乳酸含量降低，乳酸化水平降低而且抑制胚胎发育。

图4 乳酸化水平降低抑制胚胎发育

[后记]

乳酸化修饰在红细胞成熟、巨噬细胞焦亡及胚胎发育中发挥的重要作用，扩展了乳酸化研究的边界，也为广大科研工作者提供了乳酸化研究创新思路。在众多的病理生理学过程中，乳酸化修饰是否会再次大放异彩，留下浓墨重彩的一笔？【景杰生物&乳酸化修饰】抗体&修饰蛋白质组学分析，助力各位老师多领域的科学研究！

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参考文献

1. Di Zhang, et al. 2019. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature.

2. Qianying Yang，et al. 2021. A proteomic atlas of ligand-receptor interactions at the ovine maternal-fetal interface reveals the role of histone lactylation in uterine remodeling.Journal Of Biological Chemistry.

3.Jie Yu, et al. 2021. Histone lactylation drives oncogenesis by facilitating m6A reader protein YTHDF2 expression in ocular melanoma.Genome Biology.

4. Hideo Hagihara,et al. 2021. Protein lactylation induced by neural excitation.Cell Reports.