卧薪尝胆 | 胆汁酸超全研究攻略

胆汁酸（bileacid，BA）是胆汁的主要成分，是以胆固醇为原料在肝脏中合成的一类胆烷酸的总称。BA合成发生在肝脏，肝脏是唯一拥有BA合成所需酶的器官。胆汁酸按结构可分为游离和结合两种类型。游离型胆汁酸包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸和石胆酸。结合型胆汁酸是由游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸共扼的产物，主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸等。胆汁酸按其来源可分为初级胆汁酸（primarybile acid）和次级胆汁酸（secondarybileacid）两种类型。在肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸的结合产物。初级胆汁酸在肠道中受细菌作用，7α-羟基脱氧后生成的胆汁酸称为次级胆汁酸，次级胆汁酸主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合生成的结合产物。

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胆汁酸的肠肝循环

人类对胆汁酸的理解可以追溯到近3000年前，当时动物胆汁被广泛用于传统中医。自19世纪以来，胆汁酸已成为科学家详细研究的主题。胆汁酸合成分为经典途径和替代途径，分别由微粒体细胞色素P450（CYP）酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）和线粒体甾醇27-羟化酶(CYP27A1)启动。在人体中，胆汁酸合成的经典途径至少占胆汁酸总产量的75%，被认为是胆汁酸生物合成的主要途径。胆汁酸具有多种生理功能，分别为：

胆汁酸分子既包含亲水的羟基、羧基又包含疏水的烷基，是一种两亲性分子，这赋予了它们强大的界面活性，能降低油和水两相之间的表面张力，促进脂类乳化。同时，胆汁酸扩大了脂质和脂肪酶之间的接触面，加快了脂质的消化。

胆汁酸识别多种受体并介导下游信号，胆汁酸介导的主要受体是法尼醇X受体（FXR）、孕烷X受体和维生素D受体。FXR是第一个确定的胆汁酸受体，本质上是一种胆汁酸结合转录因子，通过触发转录变化发挥作用。FXR信号可能具有多种生理作用，如反向调节胆汁酸合成、调节胆汁酸转运以及调节能量代谢和免疫反应。就细胞膜受体而言，胆汁酸主要识别TGR5（也称为GPBAR1）。除TGR5外，胆汁酸激活的G蛋白偶联受体还包括鞘氨醇-1-磷酸受体2。

胆汁酸可抑制胆汁中胆固醇的沉淀，防止胆固醇结石的形成。肝脏是动物体内重要的代谢器官，在营养物质的消化吸收、分解有毒有害物质过程中扮演重要的角色，肝脏受损或病变将导致机体代谢异常，引起消化吸收障碍。日常饮食中添加胆汁酸可提高机体免疫力，适量的脱氧胆酸能结合内毒素，促进其降解，从而保证机体肝脏健康。脱氧胆酸和熊脱氧胆酸可疏通胆道，促进肝细胞分泌胆汁，清除胆汁淤积。

胆汁酸有较强的抗菌作用，能调节机体的肠道微生物区系，抑制肠道有害细菌的增值，如大肠杆菌、沙门氏菌、大肠链球菌等。胆汁酸还可以减少肝硬化小鼠回肠末端的有害细菌数量并降低血浆内毒素水平，从而维持机体健康，也有研究表明草鱼胆汁酸可显著抑制革兰氏阳性菌的生长。

肠道微生物群-胆汁酸轴的代谢紊乱可导致次级胆汁酸的分泌水平升高，从而激活肠上皮内的一系列信号通路，导致内脏高敏感性(VH)，损伤肠黏膜屏障功能，促进IBS-D的发生；胆汁酸受体FXR表达的减少不仅可以上调NGF/TRPV1信号通路引起VH，还可以下调FGF19/15，抑制肠屏障功能，促进自噬；增加的次级胆汁酸可以激活内皮细胞上的TGR5，上调5-羟色胺和CGRP的表达，导致结肠动力增加；5-HT可上调5-HT3R的释放，引起VH，并将刺激传递至脊髓，其过程可能涉及脑-肠相互作用。

肝脏疾病主要包括肝炎、脂肪肝、肝硬化等疾病。肠道微生物群代谢胆汁酸，从而调节胆汁酸库，并导致FXR信号的改变。抑制肠道FXR可改善小鼠模型中高脂饮食诱导的肝脂肪变性。2021年NatureMetabolism一项研究表明，微生物群介导的胆汁酸合成负反馈控制的丧失导致肝胆汁酸浓度增加，胆管屏障功能破坏，从而导致致命的肝损伤。且这些变化取决于对法尼醇X受体的胆汁酸信号转导的减少，该受体调节胆汁酸合成中限速酶CYP7A1的活性。

代谢性疾病包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝（NAFLD），它的特征是脂肪毒性和糖毒性。胆汁酸来源于胆固醇，结合并储存在胆囊中，有助于脂质的吸收/加工，调节宿主炎症反应和肠道微生物群（GM）组成。失调的肠道菌群可通过分泌次级胆汁酸刺激肠壁细胞大量分泌5-羟色胺，进而升高血糖水平，使患者长期处于持续高血糖状态，导致糖尿病的发生发展。

无论是胃肠道疾病还是代谢性疾病，在生物体中肠道菌群和代谢物都是互相调节共同发挥作用。可通过“肠道菌群+代谢组”多组学研究方案从物种、基因、代谢通路等层面，综合阐述疾病发生发展机制及药物靶点。2020年NatureReviews Gastroenterology &Hepatology期刊（IF:73.1）展示了一个经典的多组学研究方案：首先招募疾病队列进行纵向抽样，并与对照组进行匹配。代谢组学可从宿主样本（血清和尿液）和粪便样本中生成，并行的微生物组测序应用于粪便样品。此外，还可收集一些疾病发作、饮食、活动和人体测量在内的临床数据。通过数据分析确定与疾病相关的代谢物和微生物。特定的代谢物和微生物在体外和体内进行测试，结合无菌和其他方法进行验证。

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微生物组-代谢组学研究流程示意图

迈维代谢通过自建数据库，一次性对65种胆汁酸进行绝对定量检测，包括游离态胆汁酸和结合态胆汁酸，初级胆汁酸和次级胆汁酸。内标+外标双重验证的绝对定量方法，覆盖广、定量准，适合各类胆汁酸相关疾病以及肠道微生物与宿主互作研究。

参考文献

1.LavelleA, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors ininflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020Apr;17(4):223-237. doi: 10.1038/s41575-019-0258-z. Epub 2020 Feb 19.PMID: 32076145.

2.Zhan K, Zheng H, Li J, Wu H, Qin S, Luo L, Huang S. GutMicrobiota-Bile Acid Crosstalk in Diarrhea-Irritable Bowel Syndrome.Biomed Res Int. 2020 Nov 12;2020:3828249. doi: 10.1155/2020/3828249.PMID: 33274207; PMCID: PMC7676935.