【热门应用】图像导向拉曼光谱技术MDRS® 指导制剂及仿制药开发

颗粒的形貌特征对制剂工艺和药品质量有重要影响，对于某些注射混悬剂药物，FDA在指导文件中明确要求提供制剂中药物颗粒的代表性图像，以对颗粒的形貌进行描述和确认。

利用图像导向拉曼光谱技术MDRS® (Morphology Directed Raman Spectroscopy) 的分析成像功能，可以扫描分散的产品样品并捕获单个颗粒的图像，以了解颗粒的形状和粒径分布；拉曼光谱功能鉴别和量化化学成分，并将单个光谱与参考光谱库进行比较，从而在化学上识别它们。

利用Morphologi 4-ID 颗粒粒度、粒形及成分分析仪测量两种制剂中药物颗粒，发现在圆度值这一形态因子分布上具有较大差异，参比制剂中颗粒具有较高的圆整度，而仿制制剂中颗粒多呈棒状晶体，具有很低的圆度值，这种由于采用不同的药物结晶工艺而导致的晶习差异，可能会导致不同的药物溶出速率。

图1 参比制剂

图2 仿制制剂

图3 参比制剂（绿色）与仿制制剂（红色）颗粒圆度值分布比较

图3-1 仿制制剂颗粒形状汇总

图3-2 参比制剂颗粒形状汇总

鼻喷剂作为典型的局部作用药物，经鼻喷装置给药至鼻腔后直接发挥药效，到达全身血液循环的药物水平很低，生物等效性研究的体内PK、PD或临床终点研究方法并不能准确衡量药物在作用部位的生物利用度，而体外试验则能更灵敏地反映药物的局部递药相似性。

在FDA关于局部作用鼻喷剂的生物利用度和生物等效性研究的指导文件中明确指出，在满足定性一致（Q1），定量一致（Q2）以及给药装置可比的前提下，可以通过一系列理化指标（Q3）的体外试验对照来确定仿制药的生物等效性。

通过Morphologi 4-ID分析，证明仿制药鼻喷剂在体外的API粒度与粒形分布与原研制剂一致，从而获得临床终点观察研究豁免。

图4 Morphologi 4-ID用于分析鼻喷剂体外API粒度和粒形分布

(Source: GDUFA Regulatory Science Public Meeting, May 20 2016, Dr. Robert Lionberger, Center for Drug Evaluation and Research, FDA)

应用Morphologi 4-ID对单抗注射剂中的微粒进行计数和成像，并通过拉曼光谱分析确定微粒成分及其来源。

图5 单抗注射剂中的微粒图像以及经拉曼分析鉴定出的成分和来源