哺乳动物外周神经系统神经元损伤后，神经系统再生潜力会受到轴突再生速度缓慢的限制。间歇性禁食（IF）被发现其可以影响轴突再生的相关信号通路，但其是否能增强神经轴突再生能力尚不清楚。来自英国帝国理工学院的研究人员证实间歇禁食可导致肠道微生物代谢物3-吲哚丙酸（IPA）增加，而IPA可通过免疫机制促进感觉神经轴突的再生和功能恢复。相关成果发表于Nature。
间歇性禁食IF通过肠道微生物群促进轴突再生
研究人员分别对小鼠进行10天和30天间歇禁食喂养（IF实验组），自由饮食喂养为对照（AL对照组），随后对小鼠坐骨神经进行挤压损伤（SNC）处理，在24小时和72小时后进行轴突再生评估。结果显示，10天和30天的IF方案均可显著提高挤压部位再生能力，且程度相似。此外，间歇禁食小鼠坐骨神经轴突再生速度明显快于对照组，且脊髓背根节（DGR)神经元轴突生长也明显增加。不过IF没有改变轴突再生相关细胞或神经营养因子。
由于IF可以改变细胞代谢，因此研究人员认为代谢的改变可能会影响IF诱导的突触再生能力变化。利用GC-MS进行代谢组学分析发现间歇性禁食引起14中代谢物显著变化，其中4种显著升高的代谢物3-吲哚乳酸，2,3-丁二醇，木糖和-IPA-均为微生物衍生代谢物。通过粪菌移植证实间歇禁食小鼠粪菌移植后可显著加快SNC小鼠神经纤维再生，而抗生素（万古霉素）可消除IF诱导的有益作用。由此表明革兰氏阳性菌对于IF的有益调控是必不可少的。对IF组或AL组添加或不加万古霉素处理小鼠血清样本进行代谢组学分析，结果发现IPA是唯一受万古霉素显著影响的代谢物，并用LC-MS/MS进行定量验证。同时采用16S rDNA测序对菌群组成和丰度进行了分析。随后进行fldC突变C. sporogenes（不能产生IPA）或野生型C. sporogenes定植实验以及IPA干预实验,这些数据表明，革兰氏阳性菌产生的IPA在IF诱导轴突再生中发挥重要作用。
IPA通过中性粒细胞趋化增强轴突修复
为了研究可能影响DRG神经元再生能力分子机制，进一步通过RNA测序研究发IPA显著影响免疫调节相关基因表达，其中中性粒细胞趋化上调最显著。其中，Cd177和Cxcl1选择性表达升高，提示IPA可能通过CXCR2介导的机制促进中性粒细胞趋化。DRG免疫标记显示大多数中性粒细胞CXCL1受体CXCR2呈现阳性，表明中性粒细胞激活和趋化。当使用抗CXCR2中和性单抗时，IPA的有益调控被抑制。此外，RNA测序结果发现DRG中IFNγ信号通路上调，单抗干预IFNγ也可以抑制IPA的作用。
IPA受体PXR参与多种组织和细胞的各种免疫反应。通过PXR敲除小鼠确定IPA依赖性神经再生需要PXR，并且PXR敲除小鼠在IPA给药后DRG中中性粒细胞没有增加。这些数据表明PXR-中性粒细胞趋化-IFNγ在IPA诱导的神经突触再生中的重要性。
IPA可改善触觉恢复和皮肤神经支配
哈格里夫斯试验表明经IPA处理的小鼠从热痛觉中恢复得更快。Von Frey 机械刺痛测试中观察到的机械触诱发痛在IPA组和PBS组之间没有差异，表明IPA可加速热痛觉恢复，但不会诱发坐骨神经损伤后的机械性触诱发痛。进一步研究发现小鼠进行SNC处理16天后，小鼠后爪指间的皮肤PGP 9.5抗体免疫染色显示，IPA实验组表皮神经支配显著增加。这些结果表明，在坐骨神经挤压损伤模型中，IPA可能通过改善表皮神经支配而不引起神经性疼痛来诱导触觉恢复。
小结
该研究表明，间歇性饮食通过革兰氏阳性菌群诱导肠道菌群代谢物IPA循环水平增加，从而调节中性粒细胞趋化、IFNγ信号，从而促进坐骨神经损伤后的轴突再生。这一研究提示肠道菌群代谢物在治疗神经损伤、促进轴突再生等疾病方面的潜能，为神经损伤提供了新的治疗策略。
参考文献
The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair. Nature. 2022
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