【Cell】| 质谱流式技术助力厦门大学团队揭示阿片类药物成瘾相关的免疫学机制

阿片类药物是强有力的镇痛药，但也是最容易上瘾的，因为它们具有强大的欣快诱导作用。伏隔核(NAc)是协调奖赏和厌恶过程的主要部位，因此是治疗药物成瘾的一个有前途的治疗靶点。然而，外周免疫细胞及其分泌的细胞因子是否与中枢神经系统相互作用调节突触结构或成瘾行为仍然在很大程度上是未知的。

来自厦门大学医学院王科嘉研究团队在Cell上发表了题为《Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal》的研究，详述了外周免疫对中枢神经活动的影响，并阐明外周免疫与成瘾行为之间的关联和作用机制。

围绕外周免疫如何影响中枢神经活动这一关键问题。作者首先应用Standard BioTools质谱流式(CyTOF)技术发现阿片类药物使用障碍患者中细胞亚群的免疫特征。应用包括免疫检查点、增殖、先天和适应性免疫细胞标记物的41个抗体组成的panel，对21例阿片类药物使用障碍患者和20例健康对照患者的外周血单个核细胞(PBMC)进行CyTOF检测。与对照组相比，阿片类药物相关的血液中CD4+和CD8+中央记忆T细胞(Tcm)的比例增加；CD4+效应记忆T细胞 (Tem)， CD4+辅助T细胞(Th)， CD8+ Tem, CD8+细胞毒性T细胞(Tc)、自然杀伤细胞(NK)和单核细胞减少(图1C)；耗竭T细胞标志物(CTLA4, TIM3, LAG3, PDL1和PDL2)和激活增殖标记物(HLA-DR, ICOS, CD25, OX40和Ki67)表达减少。阿片类药物使用障碍患者的外周血分析显示，在不同的免疫细胞亚群中，多种抑制标记物和激活标记物得到增强(图1 F)，且各种细胞亚群中广泛共表达的Foxp3 (图1 G)。不同于经典的Foxp3high细胞(CD4+, CD25+, CTLA4+和CD127-)，阿片类相关Foxp3high细胞共表达CCR7, CD45RA, CD163, CTLA4, CD127, CD4, ICOS, OX40和Ki67，提示单核、增生性和初始的表型(图1H)。结合RNA-Seq和流式技术验证发现阿片类药物使用障碍患者中存在脆弱样Tregs亚群，其特征是IFN-γ分泌和持续的HIF1a表达。在阿片类药物给药后的小鼠血液和NAc中也发现了类似的亚群。此外，脆弱样Treg产生的IFN-γ导致突触功能障碍和随后的戒断症状，并进一步确定了脆弱样Treg通过血脑屏障的分子机制。

图1. 阿片类药物使用障碍患者外周免疫环境的鉴定

该研究揭示了成瘾人群外周免疫微环境变化，建立起脆弱样调节性T细胞与成瘾戒断行为的免疫学联系，有望通过免疫干预的方式治疗阿片类药物成瘾。

参考文献：

Zhu Y, Yan P, Wang R, et al. Opioid-induced fragile-like regulatory T cells contribute to withdrawal[J]. Cell, 2023.