Science Advances | 人类衰老代谢组学研究：进展、挑战和机遇

00年代开始使用代谢组学进行人口衰老研究，涉及不同人群、年龄、样本类型、研究设计和基础代谢组学技术。基于生物样本库和代谢平台，部分研究包含的样本量已达数千，这一过程逐渐变得更加普遍。早期（2005~2010）的代谢组学主要使用核磁共振 (NMR)来鉴定和量化代谢物；而此后至今，质谱 (MS)成为了主导技术。此外，研究的样本也从主要的血浆、血清和尿液扩展到脑脊液（CSF）、唾液、肌肉等。与年龄相关的代谢物被逐渐发现和整理。

图1. 人类衰老代谢组学群体研究的时间表

代谢组学衰老主要集中在七个途径：脂质和脂蛋白、类固醇激素、排泄系统、氨基酸和肌肉、饮食、氧化应激和炎症。

图2. 代谢组学与衰老的关联概述

脂质和脂蛋白是与年龄相关的最明显的代谢途径之一。早期通过NMR分析发现，在临床上老年人的血脂谱更差：较低的高密度脂蛋白（HDL）和较高的极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）、胆固醇和脂肪酸（FA）。VLDL、LDL、胆固醇和TG随年龄增加，但在时间和性别上存在差异——男性、女性的血脂分别从30岁、50岁左右开始增加。然而，长寿人群（百岁老人和九十多岁老人）的VLDL较低。

与更年期相关的类固醇激素被观察到普遍减少，包括硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S；一种雄激素）、雄激素、孕激素和孕烯醇酮。代谢组学研究指出，DHEA-S和其他类固醇激素（雄酮和黄体酮衍生物）可以作为预测年龄的因子；同时伴随鞘磷脂的增加等。血样代谢组提示三羧酸（TCA）循环、尿素循环和同型半胱氨酸含量变化。利用血和尿的代谢物预测更年期状态，准确率高达85-88%。

肾功能（随年龄下降）或尿素代谢相关代谢物也被注意到：与衰老相关的尿素（血液）、鸟氨酸（血液）、三甲胺N-氧化物（TMAO；尿液和血浆）、谷氨酰胺（尿液）、瓜氨酸[红细胞（RBC）]、泛酸（RBC）、二甲基鸟苷（RBC）、N-乙酰精氨酸(RBCs)、β-羟基-β-甲基丁酸（HMB；尿液）和1,5-脱水葡萄糖醇(RBC)。除了更健康的老人或百岁老人，肌酸和肌酐随着年龄的增长在血浆中呈现增加。相比之下，氨基酸的趋势较难以概括——既有结果发现其随年龄增长而增加，也有研究观察到相反的变化。

研究者认为，饮食同样重要。咖啡因会随着年龄的增长而增加，副黄嘌呤与咖啡因的比例下降；肌酸和肌酐（肉类摄入量）、TMAO（鱼或盐摄入量）、2-羟基苯甲酸盐（水果和蔬菜摄入量）和柠檬酸盐的变化可能与饮食有关。支链氨基酸（BCAAs）与年龄相关的表型具有复杂的关系——缬氨酸与女性、百岁/九十多岁人的年龄正相关，与男性年龄负相关。异亮氨酸在有的研究中被报告在CSF和血浆中增加有的研究则发现其在血浆中减少。

氧化应激代谢物中，肉碱被普遍报道与年龄有关；酰基肉碱在年龄较大时趋于减少，可能与使用线粒体中的肉碱-酰基肉碱穿梭以帮助减轻氧化应激有关。谷胱甘肽、谷胱甘肽二硫化物、邻苯二甲酸（谷胱甘肽的类似物）和谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽比率随年龄增长而降低，表明这些抗氧化机制可能随年龄增长而受损。鞘脂，尤其是鞘磷脂的增加，可能反映了与氧化应激和炎症相关的鞘磷脂转化为神经酰胺过程。其它氧化应激与年龄相关的代谢物包括肌肽、组氨酸（随年龄增长而减少）、类花生酸、维生素E、丝氨酸（减少或增加）、谷氨酸(减少)和某些TCA循环中间体(增加)。

炎症相关代谢物随年龄增长而变化。与衰老正相关的代谢物包括嘌呤降解化合物、补体蛋白肽、鸟氨酸、多不饱和脂肪酸、细胞色素P450相关代谢物和犬尿酸；谷氨酸随年龄增长而增加或减少。健康百岁老人中，色氨酸与溶血磷酸胆碱均减少，类花生酸、2-羟基苯甲酸、苯丙氨酸和乙酰糖蛋白均增加。

上述七种途径代表了衰老标志物的集合和生物学影响过程，并在临床被指出和许多疾病有关，如冠心病、缺血性心脏病、肥胖、代谢综合征、2 型糖尿病、甲状腺功能减退症、慢性肾病、卵巢癌、虚弱、下尿路症状、炎症、阿尔茨海默病等。其中，部分代谢通路被认为是衰老主要的生物学途径。一种是营养感应途径如mTOR、AMPK和去乙酰化酶通路，涉及NAD+、BCAAs等物质。另一种是线粒体功能障碍及TCA循环和活性氧通路的改变，相关因素涉及线粒体 DNA 突变、线粒体生成减少或受损线粒体去除、电子传递链复合物不稳定等，导致线粒体产生能量的有效性降低，并导致更大的氧化应激。此外，蛋氨酸代谢也被观察到与衰老有关。

代谢组随衰老的一般变化已得到充分研究，但对特定人群中衰老代谢组的差异知之甚少。性别差异研究显示，人群VLDL、LDL、胆固醇和 TG 随年龄增长而增加——这种增加在男性中表现为30岁后，而女性50岁左右。68个年龄-性别交互研究发现的代谢物包括鞘脂、磷脂酰胆碱和胆固醇。其它互作影响包括女性尿素和α-生育酚的增加比男性更明显；咖啡因、半胱氨酸、维生素D代谢物和肌醇的年龄-性别互作；男性 5-羟色氨酸随年龄增长比女性增加更多。

九十多岁老人往往具有更有益的脂质谱（LDL 颗粒更大、TG水平更低）。百岁老人的苯丙氨酸（抗炎）与鞘磷脂含量较高，甘油磷酸胆碱含量较低（与衰老细胞有关）。研究表明与衰老相关的代谢物（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)和邻苯二甲酸）或可通过锻炼来改变。

不同体液或组织的代谢物组成会产生不同的生物学信息。人类衰老代谢组研究大多关注血浆、血清或尿液样本；这一情况在2020年后发生了改变——脑脊液研究发现细胞色素P450系统、能量代谢、免疫系统和 γ-氨基丁酸 (GABA)代谢物改变；5-羟色氨酸（血清素前体）增加。儿童脑脊液研究发现17种代谢物与年龄相关。唾液研究发现了鹅肌肽和谷氨酸可能与老年人味觉通路有关。肌肉活检研究发现，年龄增长伴随着二羟基丙酮磷酸盐和3-甲氧基酪胺增加（两者都与线粒体呼吸有关），表明肌肉组织代谢可能发生了变化。

除了代谢组学固有的化合物识别挑战，衰老代谢组学还面临的挑战是代谢物量化通常是相对的而非绝对的，这增加了合并不同研究数据集的难度。同样，代谢物的检测不完全重叠使研究结果间的比较变得困难。此外，衰老代谢组学的研究设计和解释存在许多障碍——代谢组动态性及衰老过程可能与社会、人口、环境和生活方式等因素之间存在相互关联。当前最常控制的因素是性别和BMI；同时也有研究指向饮食和健康状况。这促使我们思考这些关联究竟为非因果关系、因果关系还是反向因果关系，以及其它因素是否混淆代谢组学结果（如收入、教育、锻炼和慢性健康状况）。许多衰老代谢组研究“健康”参与者，但对“健康”没有明确的定义，仅研究健康/没有疾病的个体也不一定是理解衰老的最佳选择。值得注意的是，大多数衰老代谢组研究都是横断面（每人只有一个样本）。缺乏高分辨率的纵向数据可能掩盖对代谢组随年龄变化的洞察力；大规模的纵向数据有助于理清因果关系。

图3. 人口水平关联下衰老和新陈代谢的复杂相互作用

展望未来，需要增加几个方面的研究多样性。关于区域、种族和民族多样性，统计的36项研究均无法代表世界上大部分地区，特别是考虑到世界各地衰老的差异。从方法论的角度来看，更多的非线性衰老效应值得深入探索。分析文献的网络工具也将有助于理解代谢组在年龄中的作用，例如基于通路富集、网络推理或拓扑学研究代谢网络的特性。与其他组学数据的整合可以获得更深入的见解，尤其是研究领域的热点问题，如GWAS、TWAS、孟德尔随机化等。总之，系统生物学和通量组学方法的应用将有助于研究衰老的复杂性。

衰老是死亡的最大风险因素，也是慢性病最重要的风险因素之一。了解衰老过程的组学有助于解释衰老和提供精准健康，这在很大程度上取决于如何利用人类代谢组学队列全面地研究不同人群、样本类型和条件下的衰老：研究技术手段的多样性将推动应用的普遍性。

图4. 全球衰老代谢组学人口研究分布

The metabolomics of human aging: Advances, challenges, and opportunities. Science Advances. 2023.

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