海洋占据了地球表面积的三分之二，独特的生态环境孕育了多姿多彩的海洋生物和无数结构新颖的活性物质。那么，今天我们就一起来聊一聊掀起 “蓝色革命” 的海洋天然产物~
20 世纪 70 年代海洋天然产物 (Marine natural products,MNPs) 的研究对象主要是萜类化合物。20 世纪 80 年代开至 90 年代, 海洋天然产物的研究在发达国家开始进入黄金时代, 一些结构复杂的海洋天然产物 (如聚醚类、多肽类、大环内酯类、生物碱类、前列腺素类、多糖类和长链脂肪族化合物) 逐步完成了结构鉴定和生物活性研究。
经过 50 多年的研究，目前已鉴定出的 3 万多种化合物。
Tips：1. MNPs 大多来源于海洋原核生物 (真细菌、蓝细菌)、真核生物 (真菌、甲藻、藻类、海绵、刺胞动物、苔藓动物、贝类、海鞘动物和棘皮动物) 等。2. 在数量和结构多样性方面，MNPs 主要来源于无脊椎动物中海绵 (Sponges) 和刺胞动物 (Cnidarians) 以及海洋微生物中海洋真菌 (Marine fungi) 和放线菌 (Actinomycetes)。 自古以来人类对陆地的探索要早于并多于海洋，随着科学技术的进步， MNPs 才逐渐受到关注。由于海洋与陆地的生态环境的差异，也使得 MNPs 有其不同于陆地天然产物 (Terrestrial natural products，TNPs) 的独特之处。
1. 元素构成：由于海水、土壤元素的组成差异，MNPs 中存在更多的非氟卤素 (Br、Cl 等)、N、S。
例如来源于海绵的生物碱 Manzamine A 、多氯甾体 Clionastatin A ，来源于藻类的 (−)-Majusculoic acid，以及来源于角鲨的萜类角鲨胺 Squalamine；N、S、卤素元素的存在表明 MNPs 生物合成途径与 TNPs 不同且可能更高效。 2. 化学结构：MNPs 通常骨架更大，可旋转键、手性分子更多，结构灵活多变。比如上世纪 90 年代发现的刺尾鱼毒素，具有 100 多个碳的长链、98 个手性中性；衍生出 Eribulin 的软海绵素 B 具有 32 个手性中性。通过将 3802 个 MNPs 分子与近 3 万个 TNPs 分子比较发现：约 70% 的骨架为海洋天然产物所独有。3.生物活性强，如河豚毒素 (Tetrodotoxin, TTX)、刺尾鱼毒素 (Maitotoxin, MT X)、二倍半萜、特殊结构的含氮代谢物。例如 Manzamine A，其对 P388 肿瘤细胞的 IC50 值为 0.7 μg/mL。角鲨胺 Squalamine，其具有独特的抗肿瘤、抑制血管生成和广谱抗微生物活性, 可抗革兰阴性细菌、革兰阳性细菌、真菌以及浮游生物。6. 药物相似性：MNPs 的药物相似性百分比 (78.06%) 略大于 TNPs。在已发现的 3 万多种化合物中，超过 1/4 的化合物被报道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、镇痛、神经保护和心脏保护活性。目前约有 20 种海洋来源活性物质被应用到临床中，用于治疗癌症 (4种为ADC药物)、慢性神经性疼痛、肝素过量，以及作为半抗原、疫苗载体和 Omega-3 补充剂，比如 Trabectedin (YONDELIS)、Ziconotide (PRIALT)、Protamine sulfate (PROSULF、PROTAM)、Keyhole limpet hemocyanin (IMMUCOTHEL、 VACMUNE) 等。另有 30 多种海洋天然产物及其衍生物已进入到临床研究阶段，其中 70% 以上为ADC 药物 (1 种针对淀粉样变性，其余针对癌症)。表 1. 截止 2022 年已批准的海洋天然产物衍生药物[8]
事实上，大部分海洋天然产物的应用还是集中在癌症领域。
有报告指数出在 2016- 2020 年所有新发现的海洋天然产物中，大多数 (88%，>6500 个) 化合物所测试的疾病靶点在 3 种以下，最常被测试的是癌细胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性。
接下来小 M 选取相关研究为大家对海洋天然产物的应用情况进行介绍~
在海洋天然产物及其衍生物的临床应用中，癌症的治疗最为广泛。例如，Ilimaquinone 是一种倍半萜烯奎宁，1979年由Luibrand等人从海绵(Hippospongia metachromia de Laubenfels) 中分离得到。Ilimaquinone 具有抗癌活性，可诱导结肠癌细胞凋亡。同时，凋亡细胞中 caspase-3、caspase-9 以及 Bcl-2 表达水平显著下降，线粒体膜电位降低，表明 Ilimaquinone 通过线粒体途径引发细胞凋亡。除了抗结肠癌活性，Ilimaquinone 还具有抗 HIV、抗菌、抗疟疾、抗炎等活性。图 2. Ilimaquinone 诱导 HCT-116 细胞凋亡机制[10]在海洋生物中，藻类 (Marine algae) 也是一些具有抗肿瘤和细胞毒性潜力的化合物的来源之一，其具有发展为抗癌药物的潜力。例如，研究发现 Dieckol 可通过抑制 Rac1-ROS 信号下游的粘着斑激酶通路抑制 HT1080 细胞的迁移和侵袭。同时，在甲基乙二醛 (MGO) 诱导的肾损伤模型中，Dieckol 通过抑制细胞内活性氧的形成、细胞内 MGO 及 AGE 积累、AGEs 受体蛋白表达等，对肾细胞表现出保护作用。从藻类中分离出的一些化合物还可以用作辅助佐剂，来提高治疗药物的作用。例如，用岩藻黄质 (Fucoxanthin) 预处理 HepG2 细胞可以提高顺铂的治疗效果。
图 3. 从藻类、生物靶标和激活的细胞内信号通路中分离出的抗肿瘤/细胞毒性化合物的概述[2]
研究发现，海洋天然产物可用于镇痛，例如 Aaptamine，一种1982 年发现于南海海绵 (Aaptosaaptos) 中的生物碱。该物质可缓解慢性压迫损伤诱导的伤害性致敏、异常性疼痛和痛觉过敏。除此之外，Aaptamine 及其衍生物还被报道具有抗氧化和抗病毒、抗抑郁等活性。当然，海洋天然产物还具有抗炎作用，例如，最新研究表明岩藻黄质 (Fucoxanthin) 可以改善香烟引起的慢性阻塞性肺病 (COPD) 患者支气管上皮的氧化损伤和炎症反应，同时可以显著降低乳酸脱氢酶、细胞炎症因子的产生。此外，Dieckol 近年来被证实具有抗糖化的活性，Dieckol 可抑制胶原蛋白糖基化并促进胶原蛋白从晚期糖基化终末产物（Advanced glycation end products, AGEs）上解离。本期小 M 为大家介绍了海洋天然产物的来源、特点及近期的应用研究，是不是让身为 “科研汪” 的你对 MNPs 有了进一步的认知？但由于目前对 TNPs 研究数量远高于MNPs，MNPs 在代谢、神经退行性疾病以及感染治疗中仍有较大潜力，无论是在数量还是在应用场景方面，海洋天然产物还有大量值得挖掘和开发的地方。 |
| Okadaic acid, 一种海洋毒素，是蛋白质磷酸酶 (PP) 的抑制剂，其对 PP2A (IC50=0.1-0.3 nM) 的亲和力最显著,可通过抑制 PP 增加多种蛋白的磷酸化，并具有肿瘤启动子的作用，还可诱导 tau 蛋白磷酸化。 |
Pristane (Norphytane) 是一种天然存在的烃油，是矿物油中最活跃的成分。Pristane 还是一种非抗原性佐剂，可在大鼠中诱导 MHC II 类限制性关节炎 T 细胞。
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| Didemnin B 是从海洋被膜动物三苯胺蓝藻中提取的一种 depsipeptide，可以用于癌症的研究。 |
| Squalamine (MSI-1256) 是具有广谱抗病毒活性的化合物。 |
| Latrunculin B，一种抗菌生物碱，是一种肌动蛋白聚合 (actin polymerization) 抑制剂。能调节肺静脉电生理特征并减轻牵张性心律失常的发生，还具有抗真菌和抗原生动物活性。 |
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[1] Papon N, et al. Marine drugs: Biology, pipelines, current and future prospects for production. Biotechnol Adv. 2022;54:107871. [2] Alves C, et al. From Marine Origin to Therapeutics: The Antitumor Potential of Marine Algae-Derived Compounds. Front Pharmacol. 2018;9:777. Published 2018 Aug 6. [3] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2021;38(2):362-413. [4] Hu Y, et al. Statistical research on the bioactivity of new marine natural products discovered during the 28 years from 1985 to 2012. Mar Drugs. 2015;13(1):202-221. Published 2015 Jan 7. [5] Shang J, et al. Cheminformatic Insight into the Differences between Terrestrial and Marine Originated Natural Products. J Chem Inf Model. 2018;58(6):1182-1193. [6] Guzmán EA, et al. A novel activity from an old compound: Manzamine A reduces the metastatic potential of AsPC-1 pancreatic cancer cells and sensitizes them to TRAIL-induced apoptosis. Invest New Drugs. 2011;29(5):777-785. [7] Sills AK Jr, et al. Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. Cancer Res. 1998;58(13):2784-2792.[8] He M, Zheng W, Wang N, Gao H, Ouyang D, Huang Z. Molecular Dynamics Simulation of Drug Solubilization Behavior in Surfactant and Cosolvent Injections. Pharmaceutics. 2022;14(11):2366.
[9] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2022;39(6):1122-1171. Published 2022 Jun 22. [10] Surti M, et al. Ilimaquinone (Marine Sponge Metabolite) Induces Apoptosis in HCT-116 Human Colorectal Carcinoma Cells via Mitochondrial-Mediated Apoptosis Pathway. Mar Drugs. 2022;20(9):582. [11] Park SJ, et al. Dieckol from Ecklonia cava suppresses the migration and invasion of HT1080 cells by inhibiting the focal adhesion kinase pathway downstream of Rac1-ROS signaling. Mol Cells. 2012;33(2):141-149. [12] Cho CH,et al. Dieckol, Derived from the Edible Brown Algae Ecklonia cava, Attenuates Methylglyoxal-Associated Diabetic Nephropathy by Suppressing AGE-RAGE Interaction. Antioxidants (Basel). 2023;12(3):593. [13] Liu CL, et al. Fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via NFκB-mediated pathway and downregulates DNA repair gene expression in human hepatoma HepG2 cells. Mar Drugs. 2013;11(1):50-66. [14] Sung CS, et al. Antinociceptive Effects of Aaptamine, a Sponge Component, on Peripheral Neuropathy in Rats. Mar Drugs. 2023;21(2):113. Published 2023 Feb 4. [15] Chen S, et al. Fucoxanthin ameliorates oxidative injury and inflammation of human bronchial epithelial cells induced by cigarette smoke extract via the PPARγ/NF‑κB signaling pathway. Exp Ther Med. 2022;25(1):69. Published 2022 Dec 14. 
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