甘草作为一种传统中药，已有一千多年的历史。Zhao等人[1]从中分离出一种新型的对称环辛酮类化合物cyclooctenone A，并阐明了其结构(1)。
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该化合物之所以引起人们的注意，不仅是因为作者提出的双桥头烯烃结构(不符合Bredt规则)，而且还因为有叔丁基结构的存在。虽然双桥头烯烃的结构是已有报道的，但很少有生物合成得到叔丁基结构的先例。为了验证这一化合物结构，我们将文献[1]报道的核磁数据和化学结构输入到ACD/ structure Elucidator (ACD/SE)软件中，并根据文献[1]中的NMR数据把13C化学位移归属到对应的碳原子。然后，使用ACD/SE的三种核磁预测算法(增量法, HOSE算法和神经网络算法)进行13C化学位移预测。结果如图1所示。
图1. 结构1的13C化学位移预测结果
ACD/SE分别基于HOSE算法，神经网络算法和增量法进行了13C化学位移预测，平均偏差分别表示为dA、dN和dI。
从图1中我们发现，相对于那些通常为正确结构计算的值，该平均化学位移偏差(dA、dN和dI)是在可接受的范围。但是，基于HOSE算法观察到的最大偏差(max_dA)是8.01 ppm，这比通常要高一些。为了探索是否存在其他更合理的结构，我们把从文献[1]获得的1H, 13C, HSQC和HMBC等核磁数据(如表1所示)输入到ACD/SE软件中。
ACD/SE软件通过表1的核磁数据，自动创建一个分子连接图(MCD)，如图2所示。
图2.cyclooctenone A的分子连接图(MCD)
碳原子的杂化状态通过不同的颜色标记:sp2—紫色，sp3—蓝色，非sp (sp2或sp3)—浅蓝色。标签“ob”和“fb”分别表示：必须为与杂原子相邻是的(ob)或禁止相邻的(fb)碳原子。HMBC的相关性用绿色箭头标记。
ACD/SE软件在HMBC数据中没有检测到矛盾的地方，因此，我们让软件执行严格的结构生成。结果，软件在一秒内产生了4个结构。我们对这些结构进行13C化学位移预测并按照dA偏差的递增顺序进行排序后，得到如下结果:
图3.排序后输出文件的结构
我们可以看到，文献[1]报道的cyclooctenone A结构被软件排序在第二位。结构#3和# 4计算的偏差非常大，因此，我们可以很自信地将其排除，不作考虑。然后，我们通过ACD/SE软件进一步计算结构#1和#2的DP4概率，证实了结构#1更合理(如图4)。
图4. 结构#1和#2计算的DP4概率
根据我们之前报道的方法[3]，基于DU8+的DFT方法对结构#1进行13C化学位移预测，预测结果表明，结构#1的RMSD = 0.85 ppm，这有力证明了该结构合理性。
我们对13C化学位移进行了归属后，cyclooctenone A的修正结构如下所示:
这个例子表明，如果作者[1]使用CASE软件来解析cyclooctenone A的结构，就不会推导出错误的结构1。
参考文献：
S. Zhao, Y. Zhao, Z. Xiang. (2021). A novel symmetrical cyclooctenone from Radix Glycyrrhizae. Nat. Prod. Res., 35, 88-91.
M. Elyashberg, I. M. Novitskiy, R. W Bates, A. G. Kutateladze, C. M. Williams. (2022). Reassignment of Improbable Natural Products Identified through Chemical Principle Screening. European J. Org. Chem. e202200572, https://doi.org/10.1002/ejoc.202200572 (open access)
A.V. Buevich, M. E. Elyashberg. (2008). Towards unbiased and more versatile NMR-based structure elucidation: A powerful combination of CASE algorithms and DFT calculations. Magn. Reson. Chem., 56, 493–504. DOI: 10.1002/mrc.4645
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