背景
司美格鲁肽（Semaglutide）是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，最早被批准用于糖尿病治疗，2021年6月获FDA批准用于减肥适应症，替尔泊肽（Tirzepatide）是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1（GIP/GLP-1）双受体激动剂，2023年11月获FDA批准用于慢性体重管理。它们的作用机制类似，都能够刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，调节血糖；另一方面，还可以延缓胃排空，诱导饱腹感，发挥降低血糖和减重作用，也因此GLP-1类及多肽药物的开发近年受到业内的广泛关注。
GLP-1类药物目前多采用皮下注射给药，口服后生物利用度相对较低，在开发替代配方(非注射剂和长效类似物)时，也面临着一些挑战，如在血液中的生物利用度低和样本可用性有限。这些限制影响了整个药物研发过程中用于评估药效学的定量检测的性能。因此，需要高灵敏和高选择性的分析方法在生物基质中进行定量检测，以确保GLP-1类似物的安全性和有效性。
本文采用高效液相色谱串联质谱建立了司美格鲁肽和替尔泊肽在大鼠血浆中的前处理和液质方法。
实验方法特点及优势
采用固相萃取法（Phenomenex 96孔板：Peptide-3-MW）对血浆进行前处理，结合Phenomenex Aeris peptide XB-C18色谱柱，采用梯度洗脱，对两种多肽同时进行定量分析。选择性高，回收率满足要求，且仪器重复性好。
实验结果
特异性好，无残留
空白试剂中MRM离子通道无干扰，方法专属性好，特异性高，进高浓度样品后空白试剂无残留。
图1 典型色谱图（上图为Semaglutide和Tirzepatide空白血浆基质提取离子色谱图，下图为1ng/mL基质加标样品提取离子色谱图）
灵敏度高，线性关系好
配置司美格鲁肽和替尔泊肽的大鼠血浆标准工作溶液至0.2 ng/mL，1 ng/mL，2 ng/mL，5 ng/mL，10 ng/mL，50 ng/mL，100 ng/mL和200 ng/mL。图2为两种多肽大鼠血浆的线性范围、线性方程和相关系数，线性回归系数r均大于0.995，满足检测要求。
图2. Semaglutide和Tirzepatide标准曲线和线性回归方程，线性相关系数r>0.995
总结
本文建立了LC-MS/MS 方法测定大鼠血浆中司美格鲁肽和替尔泊肽的浓度含量。结果表明，该方法的特异性好，无干扰；两种多肽的血浆线性关系良好，相关系数大于0.995满足方法学要求。
参考文献
Imma Forzano; Fahimeh Varzideh; Roberta Avvisato; Stanislovas S. Jankauskas; Pasquale Mone and Gaetano Santulli. Tirzepatide: A Systematic Update, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14631.
Low-ng/mL quantitation of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog in rat plasma. SCIEX technical note,
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