非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝癌中最常见的一种类型——肝细胞性肝癌（HCC）的主要原因之一。自上世纪八十年代年以来，随着人类生活方式的改变， HCC的发病率几乎翻了3倍。肥胖是罪魁祸首之一。近日，来自贝勒医学院的研究小组在11月23日的Cancer Cell杂志上发表的一项研究证明，反复倒时差和肥胖一样会增加肝脏疾病和肝癌风险。
肝癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，科学家们已经发现患者可以直接从脂肪肝发展成肝癌而不经过肝硬化等中间步骤。为了在动物模型中验证这一现象，研究小组让实验小鼠长期处于倒时差状态，发现它们和肥胖人类有着相似的方式发展为肝癌。
所有生物的生命活动都受到节律调控。在我们的大脑中有一个核心生物钟——视交叉上核（SCN）。SCN就像一个总司令，它根据自然界光-暗周期的变化发出信号调控全身的节律活动。当我们不断地穿越不同时区、倒班工作或者熬夜，核心生物钟就会被打乱，我们身体其他组织细胞内的生物钟也随之紊乱。
通过改变每周晚上灯光的开关时间，研究人员模拟了慢性时差对健康饮食的正常小鼠的影响。他们发现小鼠体重和脂肪增加，出现脂肪肝，其中一些还发展成慢性炎症和肝癌。
进一步研究发现，这些倒时差的小鼠失去了对肝脏代谢的正常控制。这不仅包括脂肪积累，也增加了胆汁酸的产生（胆汁酸由肝脏产生，帮助我们消化食物）。此前有研究发现，在人类和小鼠中，胆汁酸水平升高与肝癌有关。
研究人员发现，生物钟紊乱将影响两种调节肝脏胆汁酸代谢的核受体——胆汁酸受体FXR和核受体CAR。FXR可以使胆汁酸水平保持在正常生理范围内，倒时差的小鼠缺乏FXR受体，因此，这些小鼠具有较高水平的胆汁酸并且更容易出现肝癌。生物钟紊乱还将导致肝脏内钟控基因失调，其中包括核受体CAR表达水平升高，过度激活的CAR导致脂肪肝向肝炎和纤维化转化。
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在人类中，这些受体有着相似的功能。贝勒医学院的科学家没有直接在人类中研究倒时差的后果。但有证据表明，睡眠紊乱增加了人类脂肪肝发生和肝癌风险，并且他们推测，类似于长期倒时差的不良生活方式也可能破坏机体内部体内稳态并增加肝癌风险。研究人员希望继续他们的研究，以进一步观察与核受体相互作用的药物是否可以防止倒时差对肝脏胆汁酸水平的影响，研究人员的最终目标是希望这一研究成果可以成为预防人类肝癌药物开发的新策略。
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