密歇根大学医学院的研究人员近日发现，TDP-43蛋白的积累导致肌萎缩性侧索硬化症患者神经细胞中的RNA不稳定性。这破坏了能量和蛋白质的生产，最终导致细胞死亡。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上。
因著名物理学家霍金的缘故，大家对肌萎缩性侧索硬化症（ALS）或多或少有些了解。这是一种进行性的神经系统疾病，其中负责控制随意肌的运动神经元逐渐退化并死亡，导致肌肉萎缩，身体虚弱。
同时，几乎一半的ALS患者会经历严重的认知改变，如行为冲动和语言障碍，类似于额颞叶痴呆（FTD）患者。FTD包括一组影响大脑额叶和颞叶的神经系统疾病，这些区域往往与性格、行为和语言有关。
此外，ALS和FTD还有一个共同的特征，那就是TDP-43蛋白的积累。这是一种广泛表达的核蛋白，通常在神经细胞内结合并稳定RNA。不过，研究人员仍不清楚这两种疾病中的RNA稳定性是否受到影响。
为此，密歇根大学医学院的神经学家Sami Barmada博士率领团队，采用Bru-seq和BruChase-seq这两种新颖的技术，以分析ALS患者细胞中RNA分子的产生和稳定性。其实，这两种技术也是由这个团队开发的。
研究人员利用溴尿核苷来标记新生的RNA。在标记30分钟后，他们分离出RNA，并检测新生RNA的生成位点。此过程被称为Bru-Seq。同时，他们在6小时内通过带有尿苷的洗涤剂来追踪溴尿核苷，因为尿苷可以去除新生RNA。这被称为BruChase-seq。通过这种方式，他们可以了解RNA的产生和降解。
结果表明，对于能量和蛋白质生产所涉及到的信号通路，相关的RNA分子（如线粒体RNA和核糖体RNA）稳定性出现严重异常。值得注意的是，在过表达TDP-43的细胞中，研究人员也观察到同样的趋势。他们还分析了ALS和FTD患者的尸体样本，发现结果同样适用。
为了确定这些结果的功能影响，研究人员还利用各种方法测定了ALS患者的线粒体和核糖体活性。首先，他们利用活细胞显微镜观察了线粒体的形态。然后，他们利用安捷伦的Seahorse XFe96细胞能量代谢分析仪来分析对照和ALS细胞中的线粒体呼吸链功能。结果表明，这些细胞在能量上非常脆弱，不能维持能量生产。
Barmada博士及其同事认为，TDP-43在神经细胞中的积累导致了RNA的不稳定性，这可能会破坏能量和蛋白质生产中的重要机制，最终导致细胞死亡。这些结果有助于开发新的治疗策略，以恢复这些疾病中的RNA稳定性。
“通过我们的观察，这些数据证明旨在恢复RNA稳态的治疗策略是大有希望的。我们预计，这些策略如果成功，不仅可以改善RNA稳态，还可以防止神经元丢失和蛋白质沉积，这些都是ALS、FTD及相关神经退行性疾病的标志，”作者在文中写道。
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