与肾功能正常的人相比，慢性肾病（CKD）患者发生非瓣膜性房颤、缺血性卒中和严重出血的风险增加，而且风险随着CKD进展而增加，其中透析患者的风险最高。过去，房颤并发症的预防性治疗或缺血性卒中后的二级预防主要用维生素K拮抗剂（VKA），最著名的便是华法林。虽然VKA对于一般人群和早期CKD患者似乎是有效的，但是在极晚期CKD患者中的疗效尚不确定。非维生素K口服抗凝剂（NOAC）在CKD 3期的疗效似乎与华法林相同，并且有证据表明出血风险相对较低。但是，在极晚期CKD和透析（CKD 5D）患者中，NOAC的安全性和有效性数据主要来自观察性研究和荟萃分析。本文主要对过去两年内该领域的关键研究进行总结。
重度CKD患者中未治疗的房颤相关风险：是否应该抗凝治疗？
房颤在透析患者中非常常见，年龄和心血管合并症是关键因素。
Konigsbrugge等对维也纳626名透析患者进行了一项横断面研究，发现房颤患病率为26.5%，其中三分之一为永久性房颤，近60%为阵发性房颤。未治疗的房颤卒中相对风险随肾功能水平不同而变化；在一般人群中，女性的风险比为4.2，而Shih等在台湾近6,800名患者的透析登记研究中发现风险比为1.3。这些差异被认为是由晚期CKD死亡的竞争风险，以及该人群中无房颤情况下卒中风险增加而导致的。
CKD合并房颤也会增加死亡风险。Winkelmayer等发现，与无房颤患者相比，透析合并房颤患者的死亡风险增加45%；Bansal等发现，房颤事件使CKD患者的死亡风险增加了66%。
因此，在一般人群和早期CKD患者中，强烈建议进行抗凝治疗以预防房颤卒中，但对于透析患者则不太清楚。抗凝治疗降低晚期CKD房颤死亡率的原理也不太清楚，因为在这一人群中，严重并发症风险，特别是透析患者的出血风险也增加。目前的共识是，个体化权衡栓塞（CHA2DS2-VASc）和出血（HAS-BLED）风险，然后再决定是否进行抗凝治疗。
VKA用于重度CKD合并房颤患者：治疗窗内时间（TTR）的重要性
没有RCT数据证实CKD 4期、5期或透析患者接受任何形式的抗凝治疗可降低卒中风险或死亡率。
Tan等对包括2,709篇文献在内的20个观察队列进行了系统回顾，这些观察队列包括超过56,000名CKD 5D期合并房颤患者。结果显示，使用华法林与卒中减少无关（HR 0.92，95%CI 0.74-1.16），但与出血增加相关（HR 1.21，95%CI 1.01-1.44）。
在Shih等的台湾透析登记研究中，6,772例房颤患者的年卒中发生率为3.35%，但年死亡率是其7倍（24.7%）。华法林使用也与卒中发生率降低无关。
Yoon等分析了韩国透析登记数据，包括近10,000名房颤患者，其中29.3%使用华法林；将5548名患者纳入倾向匹配分析。平均随访15.9个月，华法林治疗组的总体（出血性和缺血性）卒中发生率为6.8%，未治疗组为2.3%。Cox比例风险分析显示，使用华法林后出血性卒中增加44%，缺血性卒中无差异。使用华法林和不使用华法林房颤患者的胃肠道出血未见明显差异。
这些数据与SWEDEHEART研究结果不一致。在SWEDEHEART研究中，VKA治疗确实减少了全因死亡、心肌梗死和缺血性卒中的复合终点，且没有增加出血风险。在这项基于网络的数据系统中，24,317名受试者中超过50%的人患有CKD（eGFR<60 ml/min/1.73 m²），并且VKA的良好结局风险比在所有CKD分期中都是一致的，包括CKD 5期。
瑞典的另一项研究为华法林的阳性结果提供了一种解释，该研究分析了7,738名患者使用华法林治疗房颤的结局（SCREAM队列）。研究重点在于对TTR的影响。TTR为70%被认为是合理的抗凝控制，但瑞典的医疗系统通常使TTR超过75%；SCREAM队列中TTR总体为83%，但70%的患者eGFR＜30 ml/min/1.73 m²。TTR＜60%患者的不良事件是TTR＞75%患者的两倍。
Bonde等汇总了几项丹麦注册研究，强调了肾功能低下对TTR以及目标范围之外INR的影响；其中，43%的患者为CKD 3期，390名（3.7%）患者为4期或更糟。eGFR＞60 ml/min/1.73 m²、3期或eGFR＜30 ml/min/1.73 m²患者的平均TTR分别为66.7%、61.2%和51.1%。用INR 2-3作为参考，INR＜2与缺血性卒中或全身性栓塞风险增加相关（HR 1.45，95%CI 1.29-1.61），INR＞3与出血风险增加相关（HR 1.36，95%CI 1.13-1.49）。
总之，虽然VKA在不同人群中作为房颤栓塞并发症的预防手段已经有几十年的历史，但与早期CKD患者相比，大多数研究表明其在重度CKD，特别是透析患者中的疗效非常有限。较低的TTR可能是导致VKA缺乏有效性和出血的原因，重度CKD患者的TTR更可能更低。因此，指南应该建议透析患者在开始使用VKA之前要仔细考虑，如果必须使用，就需要维持较高的TTR。
NOAC用于重度CKD合并房颤患者
有几项具有里程碑意义的RCT比较了NOAC与VKA在大量房颤患者中的有效性和安全性。这些使用因子Xa抑制剂、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班和凝血酶抑制剂达比加群的研究均表明，NOAC在有效性方面不劣于华法林，但严重出血的风险，特别是颅内出血，导致使用率减少了约50%。在所有RCT和2期研究中，均使用实际体重（无理想体重调整）的Cockroft和Gault公式估计肾功能，然后报告肌酐清除率（CrCl）；给药建议基于这种方法。
在RCT中，大多数患者的肾功能良好，早期CKD患者比例较高，重度CKD患者被排除。ARISTOTLE研究（阿哌沙班）排除了CrCl＜25 ml/min的患者，ROCKET-AF研究（利伐沙班）、ENGAGE-AF TIMI研究（依度沙班）和RE-LY研究（达比加群）中的CrCl界值为30 ml/min。因此，没有数据显示NOAC对重度CKD患者的疗效。
已在透析患者的小型研究（7~18名受试者）中测试了3种NOAC的药代动力学；De Vriese等的研究表明，使用10 mg利伐沙班的血浆水平与肾功能正常患者使用20 mg相似，并且Mavrakanas等发现，透析患者使用每日两次2.5 mg的阿哌沙班与肾功能正常患者使用每日两次5 mg相似。达比加群在CKD 4期患者中的药代动力学也已经发表，但未包括5D期患者数据。
在这些有限的药代动力学研究基础上，FDA已经批准阿哌沙班和利伐沙班用于治疗CKD 5期和5D期患者，并对上述剂量进行了调整，达比加群也被批准用于CKD 4期。然而，应该强调的是，批准重度CKD患者使用这些药物是在没有任何临床安全性数据的情况下进行的，而且迄今为止，欧洲还没有类似的批准。
2018年发表的几篇综述很有用。Potpara等强调了NOAC的优点，即固定剂量方案，无需抗凝监测，食物和药物相互作用的可能性低；该综述还详细描述了CKD血栓形成风险的病理生理学机制。Heine等认为，对于CrCl＞25~30 ml/min的非瓣膜性房颤患者，如果风险评分显示为中等栓塞风险，则应优先使用NOAC而不是VKA；但是他们强调，对于更严重的CKD患者，NOAC的相对优势尚不确定。
最近的KDIGO会议设立了CKD与心律失常专场，并给出了一点谨慎的建议。专家一致认为，非瓣膜性房颤进行抗凝治疗时，阿哌沙班2.5 mg BD可考虑用于CKD 5/5D期，但还需要更多的有效性和安全性数据。德国（AXADIA）和美国（RENAL-AF）两项试验将比较NOAC（阿哌沙班）是否优于VKA。
CKD合并房颤患者无需口服抗凝：左心耳封堵装置
左心耳（LAA）封堵最初被认为是一种解决口服抗凝禁忌的方案，最近的欧洲指南强调了其在某些病情复杂房颤患者中的潜在价值。从两个方面来看，左心耳封堵是具有吸引力的：一是封堵了LAA（作为血栓的潜在来源），可以降低血栓栓塞风险；二是不使用OAC，出血风险降低。最近的一份共识标准化了LAA封堵适应证、患者选择、操作人员技能、组织和培训。适应证列表包括了重度CKD或正在接受透析的患者。
最近的三项LAA封堵研究很有意义。第一项研究纳入28例房颤和LAA血栓患者。所有患者均取得了技术和程序上的成功，未报告死亡或血栓栓塞事件。程序成功归功于团队经验。Du等将两种手术结合（LAA封堵后行房颤消融）用于非瓣膜性房颤患者，发现安全性和有效性良好。一项研究现探讨了LAA封堵在50名透析患者中的可行性和有效性；初步结果显示，所有装置均成功植入，并且在30天内未报告死亡或重大不良事件。需要注意的是，使用这些装置可能还需要长期双抗，而双抗本身就存在出血风险。
虽然LAA封堵术尚处于起步阶段，但这些早期结果表明它们是安全有效的，最终可能为那些高出血和血栓风险的CKD 5/5D期患者提供可行的解决方案，还应强调这需要一个经验丰富的中心和熟练的介入团队。
抗血小板治疗用于房颤合并重度CKD患者的卒中预防
目前没有足够的证据推荐单药或双联抗血小板治疗用于房颤合并CKD 4/5或5D期患者的卒中预防，即使是在不能使用口服抗凝药的情况下。抗血小板治疗会导致出血风险增加，而且没有证据表明有疗效。除特殊情况外（例如近期植入冠状动脉支架），不建议在重度CKD患者中与OAC联用。
总结
在重度CKD患者中，没有比较NOAC与VKA的安全性和有效性RCT数据。然而，基于观察研究和注册研究，NOAC在透析患者中有限的药代动力学研究，以及前面对近期文献的回顾，我们认为以下的方法是合理的（总结为图1）：
图1 预防重度CKD患者卒中的实用方法
1. 评估重度CKD合并房颤患者的栓塞风险（CHA2DS2-VASc）；如果栓塞风险中等或以上，那么考虑抗凝治疗。
2. 如果使用VKA，那么在仔细监控的情况下，将TTR保持在70%以上。
3. CrCl 15-30ml/min：VKA或NOAC（阿哌沙班，正常给药；利伐沙班，15 mg/d；依度沙班，30 mg/d；达比加群，75 mg，每日两次[仅限美国]）。
4. CrCl＜15ml/min或透析：VKA或阿哌沙班2.5 mg，每日两次（这在欧洲为超说明书用药）。
5. 对于有大出血风险（HASBLED≥3）的患者，谨慎使用口服抗凝药；在未来，LAA封堵等新方法可能适用于极高危患者。
6. 评估阿哌沙班与VKA在透析患者中的安全性和有效性RCT正在进行中；试验结果对今后的治疗指导具有重要意义。
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