肥胖已经是这个社会越来越多人关注的话题。造成肥胖的原因有很多，比如基因缺陷、内分泌失常、缺乏运动、饮食不规律等等。肥胖也会增加很多疾病的患病概率，比如心血管疾病、二型糖尿病、某些癌症等。最主要的是，肥胖可能给很多人的生活带来不便，影响生活质量。
总的来说，肥胖的主要原因还是体内脂肪的积累。生命的运动需要能量。生命在进化的过程中，早已经进化出一套完整的机制来应对不时之需。生物有机体需要储存能量以在不断变化的环境中生存下来。对于细胞来说，大多数能量以脂滴（lipid droplets, LDs）中的中性脂质形式存储，并且形成了一个进化上非常保守的机制，存在于几乎所有的物种中【1】。
更进一步，在哺乳动物中，LDs的生物发生和脂肪细胞的发育是哺乳动物脂肪储存的两个关键方面。哺乳动物特化出一种专门的组织，即脂肪组织——主要由脂肪细胞组成，用于储存能量，以便在需要时给机体提供能量【2】。通过称为脂肪形成的过程，间充质干细胞分化成脂肪细胞，再通过一系列生物学过程，形成脂肪组织为机体储能功能。然而，代谢的障碍或者脂肪过度的积累等，已经使得主要由脂肪积累的肥胖成为了一种疾病。鉴于目前肥胖及其相关代谢紊乱的大流行，了解控制LD形成（细胞脂质储存）和脂肪生成（全身脂质储存）的分子机制变得越来越重要。
SEIPIN是内质网（ER）的进化保守的蛋白，在LD的形成、组装、扩增以及脂肪生成中起关键作用【3】。SEIPIN及其直向同源物可定位于ER-LD接触位点并调节LD形成。缺乏SEIPIN / Fld1p的酵母，细胞的LD会变得小而成簇，并且很少有超大的LD【4，5】。哺乳动物细胞中的SEIPIN缺乏引起LD形态的相似变化，以及ER-LD的异常【6】。更重要的是，SEIPIN在人类中的功能丧失突变与最严重的先天性全身性脂肪代谢障碍--Berardinelli-Seip II型先天性脂肪代谢障碍（BSCL2）--有关【7】。因此，SEIPIN具有调节细胞和全身脂质储存的独特能力，在脂质合成和脂肪代谢中非常重要。
2018年10月4日，来自澳大利亚新南威尔士大学的杨洪远课题组和颜宁课题组合作解析了人源脂质合成关键蛋白SEIPIN的冷冻电镜结构，为理解SEIPIN分子功能的重要一步，也为LD生长和脂肪生成提供了重要的参考。
SEIPIN是附属于ER的膜蛋白，N端和C端都在胞质中，存在两个跨膜结构域和一个大的高度保守的腔环。许多研究发现SEIPIN在甘油磷脂代谢中的作用。特别的是，在SEIPIN缺陷细胞中，磷脂酸（PA）的水平和定位会发生变化【8，9】，原因可能是由于ER定位的甘油-3-磷酸酰基转移酶（GPAT）的活性增强引起的【10】。然而，有些相关研究却未发现SEIPIN在磷脂代谢中的作用；相反，结果表明SEIPIN有助于维持ER-LD接触，从而控制从ER到LD的蛋白质和脂质递送5,6。总的来说，SEIPIN调节着LD生长和脂肪组织发育。然而，SEIPIN的分子功能及其在LD形成和脂肪形成中的确切作用是神秘且有争议的。
杨洪远课题组和颜宁课题组合作通过冷冻电镜（cryo-EM）手段，解析了整体3.8 Å，管腔区域分辨率为3.7 Å的人源SEIPIN结构。SEIPIN形成一个十一聚的环形复合物，直径160 Å（图1a,b）。其进化保守的内腔结构域形成八链b夹心褶皱（图1c），在其他脂质结合蛋白中也较常见。SEIPIN的这种寡聚化状态对其生理功能至关重要。重要的是，全长和其内腔结构域可以与阴离子磷脂强烈结合，包括PA。生化结果表明，SEIPIN结构有助于维持ER的磷脂稳态和表面张力，起到支架支撑的作用。
结构显示，SEIPIN腔结构域包含8个b链（称为b1-b8）和3α个螺旋（称为α1-α3）。3个α螺旋的2/3螺旋，被命名为“膜锚定螺旋”（图1c），介导了SEIPIN的寡聚状态。螺旋之间的界面是疏水的，主要由一些疏水氨基酸通过疏水相互作用和氢键帮助形成寡聚复合物（图2a）。突变相关氨基酸（Mut6）可以破坏寡聚状态（图2b,c），并且在细胞水平观察到，Mut6缺陷影响LD的形成与形态。因此，寡聚化状态对SEIPIN功能至关重要。
SEIPIN的b三明治折叠结合阴离子磷脂。SEIPIN的b-夹心折叠结构由八个b-链组成，排列成两个b片。b-三明治折叠可以在许多脂质结合蛋白中找到。例如，Niemann Pick C2（NPC2）蛋白质主要含有结合甾醇的b-夹心褶皱，PKC的C2结构域结合磷脂酰丝氨酸11。因此，作者猜测SEIPIN还可以通过该b-夹心结构域结合脂质分子。为简单起见，作者将其称为“C2样结构域”。为了测试这种可能性，作者设计了SEIPIN腔内结构域截短并在HEK293F细胞中表达以获得可溶性“C2样结构域”。通过筛选，表明“C2样结构域”与PA的结合明显（图3A，Opi1p为酵母蛋白，以其高特异性结合PA的能力而闻名12。PA是细胞中唯一的锥形阴离子脂质，可以通过去质子化增强静电相互作用13）。为了评估pH对PA-“C2样结构域”结合的影响，作者发现增加pH增强了“C2样结构域”和PA之间的相互作用（图3B）。
虽然这些结果更有利于解释SEIPIN在甘油脂合成中的普遍作用，但它们并不排除SEIPIN在LD生物发生中的重要功能。由于SEIPIN必须形成大的寡聚体才能发挥作用，因此SEIPIN可能在LD形成中具有直接的结构作用。很有可能，SEIPIN寡聚体可以物理地影响特定ER位点的曲率以促进LD起始合成。低聚物还可以帮助捕获并引导中性脂质进入LD形成。
诚然，在此描述的脂质结合测定具有局限性，并且结果决不是决定性的。然而，这些研究结果以及之前的报告确实指出了对SEIPIN功能的可能解释，将来还需要将对其进行更彻底的研究。总之，该结果提供了人类SEIPIN进化上保守腔区域清晰的结构见解，并表明了磷脂结合可能是SEIPIN功能的组成部分。
参考文献
1. Farese Jr, R. V. & Walther, T. C. Lipid droplets finally get a little RESPECT. Cell 139, 855-860 (2009).
2. Rosen, E. D. & Spiegelman, B. M. What we talk about when we talk about fat. Cell 156, 20-44 (2014).
3. Fei, W., Du, X. & Yang, H. Seipin, adipogenesis and lipid droplets. Trends in Endocrinology & Metabolism 22, 204-210 (2011).
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5. Szymanski, K. M. et al. The lipodystrophy protein seipin is found at endoplasmic reticulum lipid droplet junctions and is important for droplet morphology. Proceedings of the National Academy of Sciences 104, 20890-20895 (2007).
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7. Magré, J. et al. Identification of the gene altered in Berardinelli–Seip congenital lipodystrophy on chromosome 11q13. Nature genetics 28, 365 (2001).
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9. Han, S., Binns, D. D., Chang, Y.-F. & Goodman, J. M. Dissecting seipin function: the localized accumulation of phosphatidic acid at ER/LD junctions in the absence of seipin is suppressed by Sei1p ΔNterm only in combination with Ldb16p. BMC cell biology 16, 29 (2015).
10. Pagac, M. et al. SEIPIN regulates lipid droplet expansion and adipocyte development by modulating the activity of glycerol-3-phosphate acyltransferase. Cell reports 17, 1546-1559 (2016).
11. Lemmon, M. A. Membrane recognition by phospholipid-binding domains. Nature reviews Molecular cell biology 9, 99 (2008).
12. Covino, R., Hummer, G. & Ernst, R. Integrated Functions of Membrane Property Sensors and a Hidden Side of the Unfolded Protein Response. Molecular cell 71, 458-467 (2018).
13. Kooijman, E. E. et al. An electrostatic/hydrogen bond switch as the basis for the specific interaction of phosphatidic acid with proteins. Journal of Biological Chemistry 282, 11356-11364 (2007).
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