目前，失眠障碍已成为全球第二常见的精神障碍，每3人中就有1人存在睡眠问题，每10人中就有1人满足失眠障碍的正式诊断标准。失眠障碍不仅伤身，而且伤“心”——失眠是抑郁的主要高危因素之一。然而，针对失眠这样一组异质性很高的临床状况，人们的认识仍有待深入。
以失眠亚型为例，我们目前仍依靠睡眠相关的临床特征对患者进行分类，如所谓的“初段失眠”。此类分型方法有本末倒置之嫌，信效度不理想，难以进入主流疾病分类学系统，也阻碍了我们对于失眠潜在机制的理解。有研究者提出，如果从更稳定的、与睡眠本身非直接相关的生物学特征出发，我们有望得到更清晰的失眠亚型，进而更好地指导基础研究及临床个体化诊疗。
研究简介
在这一背景下，荷兰神经科学研究所Tessa F Blanken及其合作者开展了一项大规模研究，旨在使用数据驱动的方式，基于一组多维度的生物学特征探索更确切的失眠亚型。本项研究于1月7日在线发表于《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 15.233）。
本项研究的设计较为复杂。简言之，研究者开展了以下工作：
1. 2010年3月2日至2016年10月28日之间，从荷兰睡眠登记数据库（NSR）纳入了一批成年（≥18岁）受试者，对其进行线上随访，要求受试者完成34个问卷中的至少一个，以获取其特质、睡眠、生活事件、健康史等数据。按要求完成问卷的受试者形成队列1。
2. 基于队列1的数据，使用潜类别分析确定了失眠障碍的亚型。
3. 2017年6月12日至2017年11月26日之间，从NSR纳入了另一批不重叠的受试者，形成队列2，并再次进行了潜类别分析，以确认上述模型是否可靠。
4. 针对队列1中的部分受试者，在数年后再次进行了评估，以确认上述亚型是否稳定。
5. 分析和比较不同亚型个体的一系列特征，以确认上述分型是否具有临床意义，而非“花拳绣腿”。
具体研究设计及统计学方法详见原文。
研究结果
共有4322名受试者完成了至少一个问卷，形成队列1。其中，2224人（51%）“很可能”（probable）罹患失眠障碍，定义为失眠严重程度指数（ISI）≥10；另外2098人（49%）ISI＜10，作为对照。
针对2224人（其中1046人完成了至少10个问卷）开展潜类别分析后，研究者确定了5种全新的失眠障碍亚型（括号内为所占比例）：
亚型一：高度痛苦（19%）
该亚型个体有三个维度与对照差异巨大，超过2个标准差：1. 睡前唤醒水平很高（Cohen’s d=2.55）；2. 负性情感水平很高（d=2.31）；3. 主观幸福感很低（d=2.15），所有p值均＜0.0001。除上述三个特征外，该亚型在其他大部分特征上与对照相差1个标准差以上。
总体而言，亚型一的个体可以被视为“高度痛苦”的失眠障碍患者。
亚型二：中度痛苦，对奖赏敏感（对愉悦体验的反应完好，31%）
该亚型个体在睡前唤醒水平（d=1.57）、面对应激时的失眠反应（d=1.38）及负性情感水平（d=1.12）方面与对照相差1个标准差以上，所有p值均＜0.0001。相比于对照，该亚型的个体并无显著的正性情感缺乏、正性反刍受损、体验愉悦的能力受损等，后两者的表现甚至似乎高于对照。
总体而言，亚型二类似于传统意义上的“心理生理性失眠”（psychophysiological insomnia），痛苦程度为中度。
亚型三：中度痛苦，对奖赏不敏感（对愉悦体验的反应受损，15%）
该亚型个体主观幸福感降低（d=1.89），正性情感减少（d=1.34），愉悦体验减少（d=1.00），均与对照相差至少1个标准差，所有p值均＜0.0001。事实上，该亚型的正性反刍及愉悦体验是所有亚型中受损最严重的。该亚型的睡前唤醒水平同样显著异于对照（d=1.42； p<0.0001）。
总体而言，亚型三同样可视为中度痛苦，但与亚型二的突出区别在于正性情感（d=1.55）及正性反刍（d=1.55）减少。
亚型四：轻度痛苦，高度反应性（生活事件后长期持续失眠，20%）
相比于对照，该亚型在遭遇生活事件后失眠的时间更长（d=0.94），童年期创伤（d=0.82）及疲乏（d=0.60）更突出，所有p值均＜0.0001，但与对照的差异不是很大。
总体而言，亚型四的痛苦程度较轻，对生活事件呈现高度的反应性。
亚型五：轻度痛苦，轻度反应性（15%）
相比于对照，该亚型在遭遇生活事件后的失眠时长（d=–0.64）、严重度（d=–0.51）、童年期创伤（d=–0.41）及反刍（d=–0.55）的表现优于对照；然而，该亚型的行为激活水平较低（d=0.59）、愉悦体验减少（d=0.46），疲乏更突出（d=0.43）。
总体而言，亚型五的痛苦程度同样较轻，与亚型四的差异在于反应性较低，失眠的时长更短（d=1.68），严重度更低（d=1.04），童年创伤史不显著（d=1.11）。
五种亚型的特征如图1：
图1 不同亚型个体相比于对照的特质差异（Tessa F Blanken, et al. 2019）
研究者纳入了251名与队列1不重叠的、“很可能”罹患失眠障碍的受试者，形成队列2，发现五分类模型的拟合优度仍最高。无论队列1还是队列2，将受试者分类为某种单一亚型的后验概率很高（0.91-1.00）。
队列1的2224名受试者中，有215人在平均4.8（SD 1.6）年后再次接受了评估。此时，这些个体维持其原始亚型的概率为87%，提示稳定性很高。
关键在于，不同失眠亚型的个体在很多方面的确存在显著差异，包括发病轨迹、对治疗的反应、脑电图特定生物标志物、罹患抑郁的风险等，具有很强的临床意义。例如：
▲ 亚型一及亚型二的个体中，有一半自青少年期开始即出现入睡困难；亚型四和亚型五的个体中，有一半在四十岁之后才出现入睡困难。该结果提示，亚型一及亚型二中，传统意义上的“特发性失眠”个体较多。
▲ 神经系统疾病在亚型五中最常见，在亚型二中最少见；一些未特定的症状在亚型一中最常见，在亚型五中最少见。
▲ 抑郁在亚型一的个体中最常见，亚型二个体罹患抑郁的比例为亚型三的三分之一，不同亚型个体抑郁的终生患病率可相差5倍之多。
▲ 偶尔使用苯二氮䓬对五个亚型个体的入睡困难、难以维持睡眠、晨间早醒及日间疲乏的影响存在显著差异。例如，使用苯二氮䓬后，亚型二和亚型四的个体睡眠维持困难的改善最为显著，而亚型三个体则无明显获益。如图2。
图2 苯二氮䓬用于不同亚型个体时对睡眠不同时相的影响（Tessa F Blanken, et al. 2019）
▲ 使用失眠认知行为治疗时，亚型二个体入睡困难的改善显著优于亚型四；事实上，失眠认知行为治疗针对亚型四个体的入睡困难似乎无效。
结论
研究者认为，通过使用数据驱动的方式，失眠障碍可以基于情感、人格及生活史特质等划分为5种较为确切的亚型；这些亚型在4.8年的随访期内保持稳定，可以在另一个非重叠样本中得到复制，且不同亚型的个体的确存在具有临床意义的差异。上述分型有助于预防失眠相关的抑郁，降低失眠的异质性，区分失眠的不同病因，以及研发个体化更强的失眠治疗手段。
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