脑胶质瘤免疫治疗的进展与展望

　　脑胶质瘤是中枢神经系统最常见原发性恶性肿瘤，其侵略性强，常规疗法并未显著延长病人生存期，2年生存率＜25%。免疫治疗在临床研究虽已取得突破性进展，但由于中枢神经系统缺乏免疫器官，血-脑脊液屏障对肿瘤细胞的保护作用等原因，脑胶质瘤的免疫治疗仍面临重重挑战。

　　1.免疫检查点抑制剂的临床研究进展

　　免疫调控依赖于激活信号与抑制信号之间的平衡；在肿瘤中，免疫检查点异常及持续激活可抑制抗肿瘤免疫反应。针对免疫检查点的单克隆抗体可释放“免疫刹车”，从而起到抗肿瘤免疫效应。典型的免疫检查点受体：程序化的细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1；CD279），细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4；CD152）和吲哚胺2，3-二氧合酶（indoleamine2，3-dioxygenase，IDO）。

　　1.1CTLA-4抑制剂

　　CTLA-4在调节性T细胞高表达，可通过结合CD80和CD86阻断T细胞活化，是临床试验最先应用的免疫检查点抑制剂，包括ipilimumab和tremelimumab。在一项Ⅰ期临床研究中，40名研究病人分为3组，nivolumab 3mg/kg（NIVO3），nivolumab 1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg（NIVO1+IPI3），nivolumab 3mg/kg+ipilimumab 1mg/kg（NIVO3+IPI1），3组12个月客观反应率（objectiver esponse rate，ORR）分别为11%，0和10%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为1.9个月、1.5个月和2.1个月，其中5例病人存活超过25个月，3例病人至随访时间截至时仍然存活。

　　另一项ipilumumab联合nivolumab治疗胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的Ⅲ期临床试验（NCT02017717）正在进行中。

　　1.2PD-1抑制剂

　　PD-1是活化T细胞的抑制性受体，PD-L1是其配体（B7-H1/CD274）。在GBM中，肿瘤抑制基因PTEN缺失会引起PD-L1表达上调。在肿瘤细胞中，致癌信号通路（包括PI3KAkt通路和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）信号，可上调PD-L1表达，PD-1与PD-L1配体结合可下调IFN-γ生产，促使效应T细胞耗竭产生免疫抑制效应，阻断PD-1/PD-L1信号可增强抗肿瘤免疫反应。

　　PD-1抑制剂包括pembrolizumab，nivolumab和pidilizumab，PD-L1抑制剂包括durvalumab，atezolizumab和avelumab，多项在脑胶质瘤的临床研究正在进行之中。一项pembrolizumab治疗高级别胶质瘤的临床试验，24例病人接受pembrolizumab治疗，中位PFS为1.4个月，中位总生存期（overall survival，OS）为4个月，pembrolizumab治疗相关毒副反应较少。

　　一项采用pidilizumab治疗儿童弥漫原发桥脑胶质瘤（diffuse intrinsicp ontine glioma，DIPG）的临床试验，9例病人在放疗后接受pidilizumab治疗，中位PFS为9.3个月，中位OS为15.3个月，其中2例病人PFS近30个月，初步显示pidilizumab治疗DIPG安全有效。另一项pidilizumab治疗儿童DIPG病例的Ⅰ/Ⅱ期临床试验（NCT01952769）正在进行。PD-1抑制剂nivolumab治疗高级别GBM具有良好安全性和耐受性，比较nivolumab与TMZ存活率的Ⅲ期临床研究（NCT02617589）正在进行。

　　1.3IDO抑制剂

　　靶向IDO抑制剂包括竞争性抑制剂（如1-MT）和非竞争性抑制剂（如exiguamine A）。indoximod是1-MT的右旋形式，临床研究已证实其安全性。indoximod的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT02052648）将确定吲哚莫德的最佳剂量和安全性。在另一个Ⅰ期临床试验（NCT02502708）使用indoximod联合替莫唑胺加放射线治疗儿童脑胶质瘤病人，indoximod剂量将从12.8mg/kg增加至22.4mg/kg，通过不良事件的发生率和严重程度评估安全性和耐受性。

　　2.脑胶质瘤疫苗的研究进展

　　肿瘤细胞可通过异常表达表面抗原，MHC-1分子和共刺激分子，树突状细胞功能缺陷等机制，逃避机体免疫系统的监视，由此设计出肿瘤疫苗有望激活免疫系统抗肿瘤免疫反应。既往研究显示脑胶质瘤疫苗可延长部分病人OS。肿瘤疫苗虽在研究初期引起血清学反应，但肿瘤及其微环境具有复杂的免疫抑制效应，在WT-1短肽疫苗的临床研究中，脑胶质瘤病人预后无显著改善，在未来联合其他标准疗法有望改善疗效，延长OS。

　　树突状细胞是人体内重要的抗原提呈细胞，由于人体中枢神经系统缺乏树突状细胞，改造、扩增及回输树突状细胞有望增强免疫系统识别与杀伤胶质瘤细胞的能力。多种肿瘤相关抗原（tumor associated antigens，TAA）在胶质瘤表达，并在肿瘤干细胞群过表达，如HER2，IL13Rα2，gp100，MAGE-1，TRP-2和AIM-2，利用这些TAA致敏自体树突状细胞制成疫苗并回输，16例新诊断的GBM病人中有6例没有肿瘤复发迹象，中位PFS为16.9个月，中位OS为38.4个月，提示自体树突细胞疫苗能够有效杀伤胶质瘤干细胞。

　　细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer，CIK），能直接对抗人体内肿瘤细胞，将树突状细胞与CIK细胞共培养后获得CIK-DC疫苗在治疗复发性胶质瘤病人临床试验中，总治疗有效率为47.5%，3、9、15个月生存率分别为85.7%、65.7%和40.0%。沉默免疫负调控基因技术（inhibition of antigen presentation attenuators，iAPA）可特异性阻断树突状细胞中的负调节因子，如细胞因子信号抑制物基因-1（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS1），可解除免疫耐受，提高疫苗抗肿瘤免疫反应，安全性与疗效已在临床前试验和临床应用得到初步证实。

　　3.免疫调节剂的研究进展

　　免疫调节剂通过纠正失调的免疫功能，改善免疫抑制状态，增强抗肿瘤的免疫反应，如干扰素-γ（interferon，IFN-γ），IL-2与IL-7可延长胶质瘤模型兔的生存期。转化生长因子β（transforming growth factor，TGF-β）在肿瘤发生、发展中具有双重作用，在肿瘤发生早期是一种肿瘤抑制剂；但肿瘤细胞和间质细胞分泌TGF-β和IL-10等，形成一个免疫抑制的肿瘤微环境，TGF-β可与受体TβRⅡ结合后参与肿瘤生长、转移和侵袭等多个过程。胶质瘤组织中常伴随TGF-β2高表达，靶向TGF-β2的药物能够延缓胶质瘤病人病情的进一步发展，相关细胞因子抑制剂的研究正在进行。

　　4.细胞免疫治疗的研究进展

　　细胞免疫治疗（cellular immunotherapy，CIT）是指肿瘤病人自体免疫细胞通过体外活化、培养和扩增后回输体内，以杀伤肿瘤。嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T），可通过特异性识别肿瘤细胞表面抗原，不依赖于MHC激活，产生更强的抗肿瘤免疫反应，在脑胶质瘤中也有诸多实践。PULE等采用GD2特异性CAR-T细胞治疗小儿神经母细胞瘤，初步证实基因改良细胞注入的安全性，并观察到肿瘤消退或坏死。PLAUTZ等研究显示，过继细胞免疫疗法治疗复发恶性胶质瘤可使肿瘤明显缩小。

　　5.胶质瘤免疫治疗面临的机遇与挑战

　　脑胶质瘤治疗手段在过去几十年一直没有明显突破，免疫治疗的出现为胶质瘤治疗带来新希望，但也面临重重挑战。免疫检查点抑制剂的研究进展迅速，特别是针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的单克隆抗体，已被FDA批准用于黑色素瘤和（或）肺癌的一线治疗。与此同时，包括针对lag3、tim3和其他检查点抑制剂的研究也正在进行。但目前FDA尚未批准恶性胶质瘤成为免疫检查点抑制剂的治疗适应证，未来需要进一步研究神经免疫学以及免疫检查点抑制剂联合其他疗法治疗脑胶质瘤的可能性。

　　多项肿瘤疫苗的研发也在胶质瘤应用取得初步成效，其中CIK-DC疫苗和iAPA技术，抑制免疫负调节因子进而提高树突状细胞疫苗活性均取得明显临床疗效，但肿瘤疫苗只是激活抗肿瘤免疫反应的第一步，中枢神经系统具有特殊的免疫微环境，各种免疫抑制因子错综复杂，胶质瘤疫苗的安全性与有效性仍待进一步研究证实。以细胞因子为主的免疫调节剂通过挑战肿瘤免疫微环境，可增强抗肿瘤免疫反应，延缓胶质瘤进展，但由于肿瘤微环境的复杂性，各种细胞因子的作用仍有待进一步探索，目前主要作为辅助治疗。

　　细胞免疫治疗尤其是CAR-T近年发展迅速，FDA已批准用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤，在脑胶质瘤也有相应探索并取得初步成效，但在胶质瘤治疗应用中仍面临许多困难，如体外免疫细胞扩增及制备困难，标准化难以实现；中枢神经系统的血-脑脊液屏障等特殊免疫微环境，导致免疫细胞不能有效到达肿瘤部位等。细胞免疫治疗在脑胶质瘤的应用仍需进一步探索。

　　脑胶质瘤的免疫疗法在临床应用仍面临诸多挑战：①所有可能的治疗方法的最优排列组合。②对病人个体化治疗方案的确定。③特异性新抗原和预后标志物的研究以筛选获益人群等。随着免疫学和基因组学的迅速发展，脑胶质瘤的多学科联合治疗，将为病人带来新希望，但中枢神经系统肿瘤相关的特殊问题仍需进一步探索。